黑色素瘤是癌症免疫治療的標竿。 CheckMate-067 雙免疫 10 年 OS 43%——這在 2010 年代是不可想像的數字。但代價是 ≥ Grade 3 免疫副作用 60%。本文整理雙免疫（nivo + ipi）、單免疫（nivo / pembro）、LAG-3 雙抗（nivo + rela）三條路的取捨、BRAF 突變者用標靶 vs. 免疫的順序（DREAMseq）、輔助 / 新輔助免疫（SWOG S1801、NADINA），以及 irAE 的早期辨識與處置。
閱讀對象
本文設定讀者為剛診斷黑色素瘤、需了解免疫治療選項的病友與家屬，以及住院醫師、第一線醫療同仁。實際治療由腫瘤內科專科醫師依個案決定。
黑色素瘤的免疫治療地圖
| 方案 | 適應症 | 標誌試驗 |
|---|---|---|
| Nivolumab + ipilimumab（PD-1 + CTLA-4） | 第四期、新輔助、高風險 | CheckMate-067、NADINA |
| Nivolumab 單藥 | 第四期、輔助 | CheckMate-067、CheckMate-238 |
| Pembrolizumab 單藥 | 第四期、輔助、新輔助 | KEYNOTE-006、KEYNOTE-054、SWOG S1801 |
| Nivolumab + relatlimab（PD-1 + LAG-3） | 第四期 | RELATIVITY-047 |
| Dabrafenib + trametinib（BRAF + MEK） | BRAF V600+ 第四期或輔助 | COMBI-AD、COMBI-d |
| Encorafenib + binimetinib | BRAF V600+ 第四期 | COLUMBUS |
| Talimogene laherparepvec（T-VEC，溶瘤病毒） | 局部不可切除 | OPTiM |
| Lifileucel（TIL 細胞療法） | 多線失效 | C-144-01 |
第四期一線：雙免疫 vs. 單免疫 vs. LAG-3 雙抗
CheckMate-067（10 年追蹤）
| 組別 | 中位 OS | 5 年 OS | 10 年 OS |
|---|---|---|---|
| Nivo + ipi | 71.9 月 | 52% | 43% |
| Nivo 單藥 | 36.9 月 | 44% | 37% |
| Ipi 單藥 | 19.9 月 | 26% | 19% |
RELATIVITY-047（nivo + rela vs. nivo）
| 終點 | Nivo + rela | Nivo |
|---|---|---|
| mPFS | 10.1 月 | 4.6 月 |
| ≥ Grade 3 治療相關 TRAE | 21.1% | 11.1% |
如何在雙免疫、單免疫、LAG-3 之間選
- 腦轉移、肝轉移、症狀嚴重、年輕體能好：傾向 nivo + ipi
- 共病多、年齡大、輕度症狀：傾向 nivo + rela 或單 nivo / pembro
- 自體免疫疾病史：免疫療法都需謹慎，nivo + ipi 風險最高
BRAF 突變者：DREAMseq 答案
DREAMseq 試驗（2022 NEJM）：BRAF V600E/K 第四期黑色素瘤，隨機分為「先免疫 → 進展後標靶」或「先標靶 → 進展後免疫」。
| 順序 | 2 年 OS |
|---|---|
| 先 nivo + ipi → dab + tram | 71.8% |
| 先 dab + tram → nivo + ipi | 51.5% |
結論：BRAF 突變者一線優先免疫，標靶留作二線（除非急需縮量）。
輔助治療
| 風險 | 方案 |
|---|---|
| Stage IIB–IIC（KEYNOTE-716） | Pembrolizumab 1 年 |
| Stage III（CheckMate-238） | Nivolumab 1 年；BRAF+ 可選 dab+tram（COMBI-AD） |
| Stage IV NED（術後無病） | Nivolumab 1 年 |
新輔助免疫：SWOG S1801 與 NADINA
SWOG S1801（NEJM 2023）
Stage IIIB–IV 可切除黑色素瘤，pembrolizumab 18 個療程：
- 3 個療程術前 + 15 個術後（新輔助 + 輔助）
- vs. 全部 18 個術後（全部輔助）
| 終點 | 新輔助組 | 全輔助組 |
|---|---|---|
| 2 年 EFS | 72% | 49% |
NADINA（NEJM 2024）
Stage III 黑色素瘤：
- 新輔助 nivo + ipi（2 cycles）→ 手術 → 視反應決定後續
- vs. 手術 → 輔助 nivo 1 年
| 終點 | 新輔助組 | 輔助組 |
|---|---|---|
| 1 年 EFS | 83.7% | 57.2% |
新輔助免疫已是 Stage III 黑色素瘤的新標準。
irAE（免疫相關副作用）早期辨識
| 系統 | 警訊 | 處理時機 |
|---|---|---|
| 大腸 | 腹瀉 ≥ 4 次 / 日 + 黏液血便 + 腹痛 | 立刻就醫；輕度可用 loperamide，中重度需住院、類固醇 |
| 肝臟 | AST/ALT > 3× ULN、無症狀 | 抽血追蹤；> 5× ULN 啟用類固醇 |
| 肺 | 呼吸困難、新發乾咳 | 影像（HRCT）、聽診；可進展極快 |
| 內分泌 | 疲憊、心搏緩 / 速、低血糖、低血鈉 | 甲狀腺、皮質醇、葡萄糖；類固醇替代 |
| 皮膚 | 紅疹 > 30% 體表、水泡 | 類固醇外用 / 全身性 |
| 心臟 | 胸悶、ECG 變化、肌鈣蛋白升 | 立刻心臟科會診；可致命 |
| 神經 | 肌無力（重症肌無力樣）、Guillain-Barré | 神經科 + 高劑量類固醇 |
多數 irAE 在治療前 12 週發生，但晚發性可在 6 個月、甚至治療結束後出現。
高警覺的「短時間極致命」併發症
- 心肌炎：可在第 1–2 劑後致命；任何胸悶 / ECG 異常 / 肌鈣蛋白升必須認真評估
- 猛爆性肝炎
- 垂體炎合併腎上腺危象
- 重症肌無力 + 心肌炎合併症候群
任何病人開始免疫治療前都應有「衛教卡 / 緊急聯絡電話」，急診就醫時告知正在使用免疫療法。
適用對象 / 不適用對象
本文適用
- 剛診斷黑色素瘤、面對雙免疫 vs. 單免疫選擇的病友與家屬
- 輔助 / 新輔助免疫對象
- 第一線住院醫師、家醫科參考
本文不適用
- 葡萄膜黑色素瘤（uveal melanoma，治療策略完全不同；tebentafusp）
- 黏膜黑色素瘤（治療反應通常較差）
- 取代腫瘤內科專科醫師的個別判斷
副作用 / 風險揭露
雙免疫（nivo + ipi）
- ≥ Grade 3 TRAE 60%
- 永久性內分泌損傷（甲狀腺、垂體、腎上腺）累積 10–20%
- 致死率約 1–2%
單免疫（nivo / pembro）
- ≥ Grade 3 TRAE 20–25%
- 致死率約 0.4%
Nivolumab + relatlimab
- ≥ Grade 3 TRAE 21%
- 心肌炎較罕見
BRAF + MEK 抑制劑
- 高燒（pyrexia）、皮疹、視網膜病變、心室功能下降、肝毒性
- 多在前 4 週發生
禁忌
- 嚴重活動性自體免疫疾病（特別是器官移植、發炎性腸道疾病嚴重者）
- 嚴重心功能不全、肺纖維化
- 懷孕 / 哺乳
- 活動性感染未控制
- BRAF 標靶：對應抑制劑過敏
帶去診間的問題清單
我的 BRAF V600 突變狀態？
決定是否有標靶選項。
我適合雙免疫、單免疫還是 nivo + rela？
依年齡、共病、自體免疫史、腦轉移、症狀嚴重度。
Stage III 我可以做新輔助免疫嗎？
SWOG S1801 / NADINA 已是新標準。
irAE 監測排程是什麼？
甲狀腺、皮質醇、肝腎、ECG、肌鈣蛋白、影像。
出現副作用時急診誰負責？
需有 24 小時聯絡管道，重大 irAE 不可拖延。
參考文獻
- Wolchok JD, et al. Long-Term Outcomes With Nivolumab Plus Ipilimumab or Nivolumab Alone Versus Ipilimumab in Patients With Advanced Melanoma (CheckMate-067). J Clin Oncol. 2022;40(2):127–137. doi:10.1200/JCO.21.02229
- Atkins MB, et al. Combination dabrafenib and trametinib versus combination nivolumab and ipilimumab for patients with advanced BRAF-mutant melanoma (DREAMseq). J Clin Oncol. 2023;41(2):186–197. doi:10.1200/JCO.22.01763
- Tawbi HA, et al. Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma (RELATIVITY-047). N Engl J Med. 2022;386(1):24–34. doi:10.1056/NEJMoa2109970
- Patel SP, et al. Neoadjuvant–Adjuvant or Adjuvant-Only Pembrolizumab in Advanced Melanoma (SWOG S1801). N Engl J Med. 2023;388(9):813–823. doi:10.1056/NEJMoa2211437
- Blank CU, et al. Neoadjuvant Nivolumab and Ipilimumab in Resectable Stage III Melanoma (NADINA). N Engl J Med. 2024;391(18):1696–1708. doi:10.1056/NEJMoa2402604
- Long GV, et al. Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma (COMBI-AD). N Engl J Med. 2017;377(19):1813–1823. doi:10.1056/NEJMoa1708539
- Weber JS, et al. Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III or IV Melanoma (CheckMate-238). N Engl J Med. 2017;377(19):1824–1835. doi:10.1056/NEJMoa1709030
引用整理協力：NCCN 2026 Melanoma、CheckMate-067、RELATIVITY-047、DREAMseq、SWOG S1801、NADINA、COMBI-AD、CheckMate-238 (2026/05/11)。
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