HER2 陽性轉移性胃癌 / 胃食道接合處（gastroesophageal junction, GEJ）腺癌的治療版圖在 2020 年後出現兩個關鍵轉折：KEYNOTE-811 把 pembrolizumab 加進 ToGA 既有的「化療 + trastuzumab」一線方案，於 PD-L1 CPS ≥ 1 族群將中位整體存活從 15.7 個月推進到 20.0 個月；DESTINY-Gastric01 與 02 則確立 trastuzumab deruxtecan（T-DXd，Enhertu）為二線標準。本文整理 HER2 檢測流程、四個關鍵試驗的對照、ILD 監測與台灣 2026 現況。
閱讀對象
本文設定讀者為剛被告知胃癌或胃食道接合處腺癌復發 / 轉移，且病理報告提到 HER2 陽性的病友與家屬，以及對 KEYNOTE-811、DESTINY-Gastric 系列、ILD 監測有興趣的同業。所有實際治療決策請與您的主治醫師討論。
為什麼 HER2 在胃癌特別重要？
HER2（human epidermal growth factor receptor 2，又稱 ERBB2）是一個受體酪胺酸激酶。胃癌與胃食道接合處腺癌中，約有 15–20% 為 HER2 陽性（IHC 3+ 或 IHC 2+/ISH+），且 GEJ 與腸型（intestinal type）腺癌的比例高於彌漫型。HER2 陽性意味著腫瘤對 trastuzumab、T-DXd 等 HER2 標靶有反應；而 PD-L1 CPS ≥ 1（佔 HER2 陽性族群約七至八成）則進一步預測 pembrolizumab 加入後的獲益。
| 標記 | HER2 陽性胃癌中比例 | 臨床意涵 |
|---|---|---|
| HER2 IHC 3+ | ≈ 10–12% | 一線可加 trastuzumab，二線可用 T-DXd |
| HER2 IHC 2+/ISH+ | ≈ 5–8% | 同上 |
| PD-L1 CPS ≥ 1 | HER2+ 中約 78% | KEYNOTE-811 顯示 pembrolizumab 加上後有 mOS 獲益 |
| MSI-H | < 5%（HER2+ 內罕見） | 若同時為 MSI-H，免疫治療反應特別好 |
檢測時機與切片來源
胃癌 HER2 表現具顯著腫瘤內異質性。建議取 ≥ 6 塊組織以提高代表性；轉移病灶與原發病灶若皆可取，應分別檢測。若一線治療後病程進展再切片，HER2 狀態有可能改變（estimated discordance 約 5–15%），需重新驗證。
HER2 檢測流程
第一步：IHC 染色
病理科以抗 HER2 抗體（常用 4B5 或 HercepTest）對腫瘤組織染色，依細胞膜染色完整性與強度分為 0、1+、2+、3+：
- IHC 0 或 1+：HER2 陰性，不進入 HER2 標靶適應症。
- IHC 3+：HER2 強表現，直接判定為陽性，無需 ISH。
- IHC 2+（ambiguous）：必須加做 ISH 確認。
第二步：ISH（僅 IHC 2+ 需要）
原位雜交以螢光（FISH）或銀染（SISH/DISH）方式測 HER2 基因放大：
- HER2/CEP17 ratio ≥ 2.0（或單探針 HER2 ≥ 6 copies/cell）→ ISH 陽性 → HER2 陽性。
- 比值 < 2.0 → ISH 陰性 → HER2 陰性。
第三步：合併 PD-L1 CPS 與 MSI 判讀
HER2 陽性者再加驗：
- PD-L1 CPS（22C3）：決定是否加 pembrolizumab。
- MMR/MSI：若為 dMMR/MSI-H，免疫治療反應極佳，治療策略需重新考量。
- EBV 狀態：少數中心會檢測，EBV+ 對免疫治療反應佳。
第一線：從 ToGA 到 KEYNOTE-811
2010 年 Bang 等人發表的 ToGA 試驗（Lancet）將 HER2 陽性轉移性胃 / GEJ 腺癌的一線標準從化療單獨改為化療 + trastuzumab：N = 594，加上 trastuzumab 後中位整體存活從 11.1 延長到 13.8 個月（HR 0.74），HER2 IHC 3+ 或 IHC 2+/FISH+ 族群獲益更大（mOS 16 個月）。
2021 年 Janjigian 等人於 Nature 發表 KEYNOTE-811 中期分析：在 ToGA 既有方案上再加 pembrolizumab，客觀反應率從 52% 提升至 74%（差異 22 個百分點，P < 0.0001）。2023 年 Lancet 公布最終存活：PD-L1 CPS ≥ 1 族群（佔 78%）mOS 由 15.7 延長至 20.0 個月（HR 0.81，95% CI 0.67–0.98）。CPS < 1 族群未見統計顯著獲益，FDA 因此在 2023 年將適應症限縮為 HER2 陽性且 PD-L1 CPS ≥ 1。
第二線：T-DXd 改寫標準
2020 年 Shitara 等人於 NEJM 發表 DESTINY-Gastric01（亞洲族群，N = 188）：trastuzumab deruxtecan 6.4 mg/kg vs. 醫師選擇之化療（irinotecan 或 paclitaxel），ORR 51% vs. 14%，mOS 12.5 vs. 8.4 個月（HR 0.59）。2023 年 Van Cutsem 等人於 Lancet Oncology 發表 DESTINY-Gastric02（歐美族群、單臂 phase II，N = 79）：ORR 41.8%、mPFS 5.6 個月、mOS 12.1 個月，與亞洲族群結果方向一致。2024 年 ASCO 報告之 DESTINY-Gastric04（phase III，T-DXd vs. ramucirumab + paclitaxel）進一步在 trastuzumab 暴露後族群展示 T-DXd 的存活優勢，是目前最關鍵的 head-to-head 對比，完整論文預計近期公布。
主要試驗對照
| 試驗 | 設計 | 線數 | n | ORR | mPFS | mOS |
|---|---|---|---|---|---|---|
| ToGA (2010) | 化療 ± trastuzumab | 一線 | 594 | 47% vs. 35% | 6.7 vs. 5.5 mo | 13.8 vs. 11.1 mo |
| KEYNOTE-811 (2021/2023) | 化療 + trastuzumab ± pembrolizumab | 一線（CPS ≥ 1） | 698 | 74% vs. 52% | 10.9 vs. 7.3 mo | 20.0 vs. 15.7 mo |
| DESTINY-Gastric01 (2020, 亞洲) | T-DXd vs. 化療 | ≥ 2 線 | 188 | 51% vs. 14% | 5.6 vs. 3.5 mo | 12.5 vs. 8.4 mo |
| DESTINY-Gastric02 (2023, 歐美單臂) | T-DXd 單臂 | ≥ 2 線 | 79 | 41.8% | 5.6 mo | 12.1 mo |
跨試驗比較的限制
上表四個試驗的族群（地區、線數、HER2 判定標準、是否曾接受免疫治療、PD-L1 比例）並不一致。DESTINY-Gastric01 為亞洲族群、Gastric02 為歐美族群，不能直接比較反應率；ToGA 與 KEYNOTE-811 的歷史對照年代相差十年，支持治療水準已大幅進步。數字僅供概念對照，不應用於跨試驗排序選藥。
適應症（試驗中或已核准）
- HER2 陽性（IHC 3+ 或 IHC 2+/ISH+）轉移或局部晚期不可切除之胃 / 胃食道接合處腺癌
- 病理已確認、有可評估病灶
- 體能狀態 ECOG PS 0–1，主要器官功能可耐受
- 一線方案：未曾接受過治療；PD-L1 CPS ≥ 1 者可加 pembrolizumab
- 二線 T-DXd：已接受過 trastuzumab 為基礎之治療後惡化
- 已接受過完整 staging、HER2 重驗（若距上次切片較久）
禁忌症與謹慎使用
- 對藥物成分過敏者
- 活動性間質性肺病（ILD）或非感染性肺炎史：T-DXd 與 pembrolizumab 均屬絕對謹慎
- 嚴重未控制之心衰竭（trastuzumab、T-DXd 均影響 LVEF）
- 嚴重肝功能異常（Child-Pugh C）
- 活動期自體免疫疾病或目前使用全身性免疫抑制（影響 pembrolizumab）
- 妊娠與授乳期應避免使用
- 治療前未接受 HER2 重驗、PD-L1 CPS 未檢測者，應補做後再決策
副作用：T-DXd 的 ILD 是最關鍵安全議題
常見不良反應（任何級別）
- 腸胃道：噁心、嘔吐、食慾不振、腹瀉
- 血液：嗜中性白血球下降、貧血、血小板下降
- 全身：疲倦、掉髮
- 肝功能：AST/ALT 上升
- 心臟：LVEF 下降（與 trastuzumab 類似）
- 肺：間質性肺病 / pneumonitis（ILD）
ILD 流行病學
Powell 等人 2022 年於 ESMO Open 發表跨適應症 pooled analysis（n = 1,150）：T-DXd 相關 ILD 發生率 15.4%，其中 ≥ 3 級 2.2%、第 5 級（致死）0.9%。胃癌族群的 ILD 比例與整體相當。中位發生時間約 5.4 個月，但少數可在第一週期就出現。
ILD 監測流程（必讀）
治療前 baseline：高解析度胸部 CT、基礎肺功能（如可行）、紀錄基線症狀。
每次治療前主動詢問：新出現的咳嗽、喘、胸悶、發燒、運動耐受度下降？
疑似 ILD 立即動作：
- 無症狀放射學變化（≥ 1 級）：暫停 T-DXd，每 1–2 週影像追蹤；若 28 天內完全消退可恢復；未消退視同 ≥ 2 級。
- ≥ 2 級（有症狀）：永久停用 T-DXd，立即啟動類固醇（prednisone 至少 1 mg/kg/day，視嚴重度可更高），維持 ≥ 4 週後逐步減量、療程通常 ≥ 6 週。
- ≥ 3 級：住院、考慮高劑量靜脈類固醇 + 經驗性抗生素，必要時呼吸科共同照護。
早期發現與及時類固醇是降低致死率的核心。
Pembrolizumab 免疫相關 AE
- 免疫相關肺炎、肝炎、大腸炎、甲狀腺異常、腎上腺功能不全、垂體炎
- KEYNOTE-811 中 ≥ 3 級免疫相關 AE 約 9%
- 嚴重時需暫停或永久停藥並使用類固醇 ± 其他免疫抑制劑
Trastuzumab 心臟毒性
- LVEF 下降（無症狀或心衰竭）
- 治療前測 LVEF，每 3 個月追蹤；LVEF 絕對值下降 ≥ 10% 且低於正常下限應暫停
台灣 2026 現況與健保
- Trastuzumab + 化療一線：台灣健保自 2011 年起對 HER2 IHC 3+ 或 IHC 2+/FISH+ 之轉移性胃 / GEJ 腺癌給付 trastuzumab，需事前審查。
- Pembrolizumab + trastuzumab + 化療一線（KEYNOTE-811）：食藥署已核准適應症（HER2+ 且 CPS ≥ 1），健保給付條件仍隨時間更新，目前部分需自費或申請藥廠 PAP。
- Trastuzumab deruxtecan 二線：台灣食藥署於 2023 年核准 HER2+ 轉移性胃 / GEJ 腺癌二線適應症；健保給付條件仍在審議與更新，多數醫療中心已可取得自費或臨床試驗用藥。
- 臨床試驗管道：DESTINY-Gastric 系列、KEYNOTE 系列、後線新 ADC（如 disitamab vedotin, zanidatamab）在台灣多家醫學中心仍有開放試驗，可向主治醫師詢問。
實際給付條件以中央健康保險署公告為準，且隨時可能更新。
對病人與家屬的實務建議
確認 HER2 與 PD-L1 都驗了
開始討論一線治療之前，必備：(1) HER2 IHC（必要時加 ISH）、(2) PD-L1 CPS（22C3 抗體）、(3) MMR/MSI 狀態。三項任一缺失就可能漏掉合適的標靶或免疫策略。HER2 IHC 2+ 而未做 ISH 是常見漏洞。
主動詢問 KEYNOTE-811 是否適用
若您是 HER2 陽性且 PD-L1 CPS ≥ 1，一線多了「化療 + trastuzumab + pembrolizumab」這條路。請主治醫師說明您屬於哪一線、健保給付狀態、自費差異與 PAP 申請可能性。
與主治醫師討論時可帶的問題清單
- 我的 HER2 IHC 是幾分？是否需要做 ISH？切片組織量足夠嗎？
- PD-L1 CPS 多少？用的是 22C3 抗體嗎？
- MMR/MSI 結果？若是 MSI-H，策略會不會更動？
- 一線打完之後，二線是否可使用 T-DXd？台灣健保 / 自費狀況？
- T-DXd 的 ILD 風險如何監測？基線胸部 CT 與肺功能評估排了嗎？
- 體能、共病、心功能、肺功能是否足以耐受目前選定方案？
- 是否有適合的臨床試驗管道？
參考文獻
- Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687-697. doi:10.1016/S0140-6736(10)61121-X
- Janjigian YY, Kawazoe A, Yañez P, et al. The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER2 blockade in HER2-positive gastric cancer. Nature. 2021;600(7890):727-730. doi:10.1038/s41586-021-04161-3
- Janjigian YY, Kawazoe A, Bai Y, et al. Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: interim analyses from the phase 3 KEYNOTE-811 randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2023;402(10418):2197-2208. doi:10.1016/S0140-6736(23)02033-0
- Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer (DESTINY-Gastric01). N Engl J Med. 2020;382(25):2419-2430. doi:10.1056/NEJMoa2004413
- Van Cutsem E, di Bartolomeo M, Smyth E, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients in the USA and Europe with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma with disease progression on or after a trastuzumab-containing regimen (DESTINY-Gastric02): primary and updated analyses from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023;24(7):744-756. doi:10.1016/S1470-2045(23)00215-2
- Powell CA, Modi S, Iwata H, et al. Pooled analysis of drug-related interstitial lung disease and/or pneumonitis in nine trastuzumab deruxtecan monotherapy studies. ESMO Open. 2022;7(4):100554. doi:10.1016/j.esmoop.2022.100554
- National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology — Gastric Cancer, current version. nccn.org
引用整理協力：OpenEvidence (Ask OpenEvidence Light, 2026/05/11 查詢)；台灣健保給付條件以中央健康保險署最新公告為準。
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