MGUS 與燜悶骨髓瘤：要不要擔心會變成骨髓瘤？

健檢報告寫著「血清蛋白電泳發現 M-protein」，多數病人第一個念頭就是「我是不是得了骨髓瘤？」答案幾乎都是：不一定，而且大多數人不會。50 歲以上族群有 3–5% 帶有 M-protein，70 歲以上甚至高達 8%，但其中絕大部分都停留在「不明意義單株免疫球蛋白血症 (MGUS)」這個階段，每年進展為骨髓瘤等惡性疾病的風險僅約 1%。本文整理 IMWG 2014 SLiM-CRAB 診斷標準、Mayo 20/2/20 與 IMWG 2020 燜悶骨髓瘤 (smoldering multiple myeloma, SMM) 風險分級、E3A06 試驗對高風險 SMM 的早期介入結果、MGRS 的腎臟風險，以及台灣門診實務的監測建議。

三個診斷怎麼區分？SLiM-CRAB 是關鍵

骨髓內的漿細胞（plasma cell）會分泌單株免疫球蛋白，當這群細胞發生 clonal expansion，就會在血中驗到 M-protein。依漿細胞比例、M-protein 量與是否出現器官傷害，IMWG 2014 將其分為三個診斷：

「CRAB」是高血鈣 (Calcium) > 11 mg/dL、腎功能 (Renal) Cr > 2 mg/dL 或 CrCl < 40、貧血 (Anemia) Hb < 10、骨病灶 (Bone) 任一條成立。2014 年 IMWG 在 Lancet Oncology 把以下三條「SLiM」加入骨髓瘤定義，等同於 ultra-high-risk SMM：

• S — Sixty: 骨髓 clonal plasma cell ≥ 60%
• Li — Light chain: 受影響 / 未受影響 FLC 比值 ≥ 100（且受影響側 ≥ 100 mg/L）
• M — MRI: 全身 MRI 或 PET 顯示 ≥ 2 處 ≥ 5 mm 局部骨髓病灶

只要 SLiM-CRAB 任一條成立，就視為骨髓瘤、應啟動治療，不必再等到典型骨折或腎衰竭。

MGUS 真的會變骨髓瘤嗎？Kyle 2018 NEJM 30 年隨訪

Mayo Clinic 的 Kyle 等人 2018 年在 NEJM 發表 1,384 位 MGUS 病人、追蹤中位 34 年的世代研究：

• 累積進展為惡性疾病（骨髓瘤、AL amyloidosis、Waldenström、淋巴瘤）的風險：10 年 10%、20 年 18%、30 年 36%
• 多數進展的是多發性骨髓瘤
• 同期世代相比骨髓瘤死亡風險（HR vs. 一般族群）較高，但 MGUS 病人本身的整體存活與年齡配對族群相當——意思是大多數人是死於別的原因

這就是門診告訴病人「不必驚慌，但要追蹤一輩子」的原始證據來源。

Mayo MGUS 風險模型：三個變數決定追蹤頻率

Mayo Clinic 的 MGUS risk score 用三個變數：

1. 血清 M-spike ≥ 1.5 g/dL
2. 非 IgG isotype（IgA、IgM、IgD）
3. 血清 FLC 比值異常（< 0.26 或 > 1.65）

低風險 MGUS 約佔 MGUS 族群一半以上，臨床上多數病人屬於這一族——對這些病人，過度檢查反而增加焦慮與輻射暴露。

燜悶骨髓瘤 (SMM) 兩套分級系統

SMM 約佔骨髓瘤前驅病灶的 14%，其進展風險明顯高於 MGUS：前 5 年平均每年 10%、整體 10 年累積約 50%，但個體差異很大。臨床上有兩套主流分級方式：

Mayo 20/2/20（Lakshman, Blood Cancer J 2018）

IMWG 2020 risk model（Mateos, Blood Cancer J 2020）

IMWG 2020 模型加入細胞遺傳學，分數加總（FLC 比 > 20、M-protein > 2 g/dL、BMPC > 20%、t(4;14)/del(17p)/+1q 任一條 = 1 分）：

高風險 SMM 要不要早治療？

過去 SMM 一律觀察，但 2020 年後高風險 SMM 的早期介入逐漸有實證支持。

E3A06：lenalidomide 單藥（Lonial, JCO 2020）

ECOG-ACRIN E3A06 第三期試驗將 182 位 Mayo 高風險 SMM 隨機分為 lenalidomide 25 mg 單藥 vs. 觀察：

• 3 年無進展存活率：91% vs. 66%（HR 0.28, 95% CI 0.12–0.62）
• 中位追蹤 35 個月，lenalidomide 組整體反應率 50%（多為部分反應）
• 第 3–4 級不良反應：疲倦、嗜中性白血球下降、皮疹較常見；28% 因毒性停藥
• OS 數據尚未成熟

這是第一個對高風險 SMM「早治療延後變成骨髓瘤」獲得正面結果的第三期試驗，NCCN 已將 lenalidomide ± dexamethasone 列為高風險 SMM 的 category 2A 選項，但仍以臨床試驗優先。

GEM-CESAR 與 ITHACA：早期 ASCT 路線

西班牙 GEM-CESAR 試驗對高風險 SMM 採 KRd 誘導 → ASCT → KRd 維持 → 維持治療，5 年 PFS 約 92%、MRD 陰性比例高；ITHACA、ASCENT 等試驗也在評估 isatuximab／daratumumab 加上 IMiD 三合一或四合一方案。這些方案仍以試驗為主，常規健保門診不建議直接套用。

別忽略腎臟：MGRS（單株免疫球蛋白血症的腎臟風險）

即使 M-protein 量不足以診斷骨髓瘤，異常輕鏈仍可在腎絲球或腎小管沉積，造成可進展的腎傷害——International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group 在 2019 年 Nat Rev Nephrol 把這群「MGUS／SMM 但有腎臟傷害」族群命名為 MGRS (monoclonal gammopathy of renal significance)。

常見組織學表現：

• AL amyloidosis（輕鏈澱粉樣變性）
• Monoclonal immunoglobulin deposition disease (MIDD)
• Light chain proximal tubulopathy（Fanconi syndrome 樣表現）
• C3 glomerulopathy with monoclonal gammopathy
• Cryoglobulinaemic glomerulonephritis

警訊：MGUS／SMM 病人合併不明原因蛋白尿 > 500 mg/天、血尿、eGFR 下降超過 30%，就要考慮腎切片並轉介血液腫瘤科。MGRS 雖然從「漿細胞量」看不像骨髓瘤，但若不處理底層 clonal cell，腎功能可能不可逆惡化——治療目標是壓制 clone、而非單純等待器官衰竭。

適應症、禁忌症與副作用摘要

Lenalidomide 用於高風險 SMM 的適應症（試驗中 / NCCN 2A）

• 符合 Mayo 20/2/20 高風險或 IMWG 2020 ≥ 2 分
• 體能狀態 ECOG 0–1
• 充分知情同意，能接受長期口服 IMiD
• 建議在臨床試驗框架下使用；台灣健保目前不給付此適應症

禁忌症與謹慎使用

• 懷孕、計畫懷孕或哺乳期間（致畸胎風險，需嚴格避孕）
• 嚴重腎功能不全（eGFR < 30 須劑量調整，< 15 不建議）
• 既往血栓栓塞病史（需抗血小板或抗凝血預防）
• 對 thalidomide 類藥物嚴重過敏

常見不良反應（lenalidomide）

• 任何級別：疲倦、嗜中性白血球下降、皮疹、腹瀉、肌肉痠痛
• 第 3 級以上：嗜中性白血球下降約 20%、貧血約 5–8%、感染約 5%
• 罕見但嚴重：靜脈血栓（建議 aspirin 預防）、次發性癌症（長期使用累積風險）

監測項目

• 開始介入後每月追蹤 CBC、CMP、M-spike、sFLC
• 觀察組：依風險級別每 3–12 個月抽血、必要時影像

病人實務指引

參考文獻

1. Kyle RA, Larson DR, Therneau TM, et al. Long-Term Follow-up of Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance. N Engl J Med. 2018;378(3):241-249. doi:10.1056/NEJMoa1709974
2. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014;15(12):e538-e548. doi:10.1016/S1470-2045(14)70442-5
3. Lonial S, Jacobus S, Fonseca R, et al. Randomized Trial of Lenalidomide Versus Observation in Smoldering Multiple Myeloma (E3A06). J Clin Oncol. 2020;38(11):1126-1137. doi:10.1200/JCO.19.01740
4. Mateos MV, Kumar S, Dimopoulos MA, et al. International Myeloma Working Group risk stratification model for smoldering multiple myeloma (SMM). Blood Cancer J. 2020;10(10):102. doi:10.1038/s41408-020-00366-3
5. Lakshman A, Rajkumar SV, Buadi FK, et al. Risk stratification of smoldering multiple myeloma incorporating revised IMWG diagnostic criteria. Blood Cancer J. 2018;8(6):59. doi:10.1038/s41408-018-0077-4
6. Leung N, Bridoux F, Batuman V, et al. The evaluation of monoclonal gammopathy of renal significance: a consensus report of the International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group. Nat Rev Nephrol. 2019;15(1):45-59. doi:10.1038/s41581-018-0077-4

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