林協霆 · 臨床筆記 · Hsieh-Ting Lin · Clinical Notes
復發 / 抗藥多發性骨髓瘤的 BCMA CAR-T 與雙特異性抗體
BCMA-targeted CAR-T and bispecifics in relapsed/refractory multiple myeloma
復發 / 抗藥多發性骨髓瘤（relapsed/refractory multiple myeloma, RRMM）在 2022–2025 年因 BCMA 標靶免疫治療徹底改寫：一次性輸注的 BCMA CAR-T（ciltacabtagene autoleucel、idecabtagene vicleucel）在 1–3 線復發族群把無惡化存活從約 11 個月推到 ≥ 36 個月；可門診給藥的 BCMA × CD3 與 GPRC5D × CD3 雙特異性抗體在 ≥ 4 線族群仍能達到 ORR 60–74%。本文整理 CARTITUDE-4 / KarMMa-3 / MajesTEC-1 / MonumenTAL-1 / MagnetisMM-3 五個樞紐試驗、序列決策、step-up dosing 抑 CRS 的實務，以及 2026 年 5 月台灣的可及性現況。
本文設定讀者為已接受過 lenalidomide、bortezomib、daratumumab 三類藥物（triple-class exposed）後復發或抗藥的骨髓瘤病友與家屬，以及對 BCMA / GPRC5D 雙特異性抗體與 CAR-T 排序感興趣的同業。所有實際治療決策請與您的主治醫師討論。
為什麼 BCMA 變成 RRMM 的主戰場？
B-cell maturation antigen（BCMA，TNFRSF17）在所有骨髓瘤漿細胞表面高度表達，正常細胞幾乎只見於成熟 B 細胞與漿細胞，是少數兼具「幾乎全表達、毒性可控」條件的靶點。2020 年起，三類 BCMA 導向藥物相繼上市：
| 類別 | 機轉 | 代表藥物 | 給藥方式 |
|---|---|---|---|
| BCMA CAR-T | 自體 T 細胞工程改造 | cilta-cel（Carvykti）、ide-cel（Abecma） | 一次性靜脈輸注，需 lymphodepletion |
| BCMA × CD3 雙特異性抗體 | 直接把 T 細胞帶到漿細胞 | teclistamab（Tecvayli）、elranatamab（Elrexfio） | 皮下注射，每週或雙週一次 |
| BCMA ADC | 細胞毒素連接抗 BCMA 抗體 | belantamab mafodotin | 靜脈注射（眼毒性高，全球部分上市） |
此外，GPRC5D（G protein-coupled receptor, class C group 5 member D）在漿細胞同樣高表達，提供 BCMA 失效後的「換靶」選項，代表藥物為 talquetamab（Talvey）。
五個樞紐試驗一張表
| 試驗（藥物） | 機轉 | 入選線數 | n | ORR | ≥ CR | mPFS | 監管狀態 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| CARTITUDE-4（cilta-cel） | BCMA CAR-T | 1–3 線、lenalidomide 抗藥 | 419 | 84.6% | 73.1% | NR；24-mo PFS 60.5% | FDA 2024/04 擴展至 ≥ 2L |
| KarMMa-3（ide-cel） | BCMA CAR-T | 2–4 線、triple-class exposed | 386 | 71% | 39% | 13.3 mo（vs. 4.4） | FDA 2024/04 擴展至 ≥ 2L |
| MajesTEC-1（teclistamab） | BCMA × CD3 BiTE | ≥ 3 線、triple-class exposed | 165 | 63.0% | 39.4% | 11.3 mo | FDA / EMA 2022 加速核准 |
| MagnetisMM-3（elranatamab） | BCMA × CD3 BiTE | ≥ 3 線、triple-class exposed | 123（BCMA-naive A） | 61.0% | 35.0% | NR（15-mo PFS 50.9%） | FDA 2023/08 加速核准 |
| MonumenTAL-1（talquetamab） | GPRC5D × CD3 BiTE | ≥ 3 線、triple-class exposed | 288 | 71.7%（0.4 mg/kg QW）/ 74.1%（0.8 mg/kg Q2W） | 32–33% | 7.5–14.2 mo | FDA 2023/08 加速核准 |
五個試驗的對照組、線數定義、是否允許 BCMA 預暴露、CR 評估時間點都不同。CARTITUDE-4 與 KarMMa-3 為隨機分派、對照組為醫師選擇之標準治療；MajesTEC-1、MagnetisMM-3、MonumenTAL-1 為單臂或單臂為主的第 1/2 期試驗。表中數字僅作概念對照，不應用於跨試驗排序選藥。
CAR-T：cilta-cel vs. ide-cel 的差別
兩個 BCMA CAR-T 都採自體 T 細胞、外加 4-1BB 共刺激分子，但 CAR 構造與結合臂不同：
cilta-cel（Carvykti, JNJ-4528）
雙抗原結合 BCMA scFv（two BCMA-binding domains），CARTITUDE-4 在 1–3 線、lenalidomide 抗藥 RRMM 中對比醫師選擇之三藥組合（PVd 或 DPd）：
- ORR 84.6% vs. 67.3%，≥ CR 73.1% vs. 21.8%
- mPFS 未達到（24-mo 60.5%）vs. 11.8 個月（HR 0.26, P < 0.001）
- OS HR 0.55，cilta-cel 組顯著占優
- 任何級別 CRS 76%、≥ Grade 3 CRS 1.1%；ICANS 4.5%
- 移動 / 神經系統毒性（cranial nerve palsy 9.1%、parkinsonism 0.5%）需專中心管理
ide-cel（Abecma, bb2121）
單抗原結合 BCMA scFv，KarMMa-3 在 2–4 線、triple-class exposed RRMM 中對比醫師選擇之五種標準治療之一：
- ORR 71% vs. 42%，≥ CR 39% vs. 5%
- mPFS 13.3 vs. 4.4 個月（HR 0.49, P < 0.001）
- 任何級別 CRS 88%、≥ Grade 3 CRS 5%；ICANS 15%、≥ Grade 3 3%
- 36 個月追蹤無新增神經學風險
怎麼選？
兩者均經 FDA 擴展至 ≥ 2L（2024 年 4 月），實務上選擇取決於：
- 製造時間與橋接需求：cilta-cel 製造週期較長，橋接治療失敗風險須評估
- 體能與神經學風險：cilta-cel 有 cranial nerve / parkinsonism 風險，年長或基礎神經疾病者需審慎
- 疾病侵襲性：高風險細胞遺傳學（del(17p)、t(4;14)、t(14;16)）或 extramedullary disease 多選 cilta-cel
- 試驗 / 自費可及性：以個案管理師資訊為準
雙特異性抗體：BiTE 三劍客
BiTE（bispecific T-cell engager）一端結合腫瘤抗原（BCMA 或 GPRC5D），另一端結合 T 細胞 CD3，直接把細胞毒殺帶到漿細胞，不需要採集自體 T 細胞、不需要 lymphodepletion，可在門診或短期住院內完成 step-up dosing。
teclistamab（Tecvayli）
MajesTEC-1 第 1/2 期，165 位 ≥ 3 線、triple-class exposed RRMM：
- ORR 63.0%、≥ CR 39.4%、≥ VGPR 58.8%
- mPFS 11.3 個月、mDOR 18.4 個月、18-mo OS 57%
- CRS 任何級別 72%、≥ Grade 3 0.6%（拜 step-up dosing 之賜）
- ICANS 任何級別 3%；嚴重感染（≥ Grade 3）45%；hypogammaglobulinemia → 建議定期 IVIG
elranatamab（Elrexfio）
MagnetisMM-3 第 2 期，cohort A（BCMA-naive, n = 123）：
- ORR 61.0%、≥ CR 35.0%、15-mo PFS 50.9%
- step-up dosing 後 CRS 任何級別 57.7%、≥ Grade 3 0%；ICANS 3.3%
- cohort B（BCMA-pre-exposed, n = 64）ORR 33%；資料證實 BCMA 序列效益會打折
talquetamab（Talvey, GPRC5D）
MonumenTAL-1 第 1/2 期，換靶選項，288 位 triple-class exposed RRMM 分兩劑量：
- 0.4 mg/kg 週給：ORR 74.1%、mPFS 7.5 個月
- 0.8 mg/kg 雙週給：ORR 71.7%、mPFS 14.2 個月
- 特殊副作用：口乾 / 味覺異常 50–63%、皮膚 / 指甲毒性、體重下降；GPRC5D 在口腔黏膜、皮膚附屬器表達是主因
- 在 BCMA 預暴露族群 ORR 仍 64–65%，是 BCMA 失效後的合理下一步
step-up dosing：把 CRS 變成可預測
雙特異性抗體會在第一次達到目標劑量時引發強烈 T 細胞活化、釋出 IL-6 / IFNγ → CRS。為了把這個風險拉低，三個藥都採 2–3 步 step-up dosing，第一次與第二次給低劑量，第三次才達目標：
| 藥物 | Step 1 | Step 2 | Step 3（目標） | 觀察住院 |
|---|---|---|---|---|
| teclistamab | 0.06 mg/kg | 0.3 mg/kg | 1.5 mg/kg QW | 每次給藥 48 hr 內監測 |
| elranatamab | 12 mg | 32 mg | 76 mg QW（後改 Q2W） | 同上 |
| talquetamab | 0.01 mg/kg | 0.06 mg/kg | 0.4 mg/kg QW 或 0.8 mg/kg Q2W | 同上 |
實證：step-up dosing 把任何級別 CRS 從歷史的 80–90% 壓到 57–72%、≥ Grade 3 CRS 幾乎為 0–1%，使這些藥從專責 CAR-T 中心擴展到一般血液科病房可給藥。
序列決策：先 CAR-T 還是 BiTE？
2026 年仍無前瞻性 head-to-head；以下為實務考量：
體能佳、可等候製造（≈ 4–6 週）→ 優先 CAR-T
CARTITUDE-4 / KarMMa-3 顯示 CAR-T 反應深、PFS 長、可達 treatment-free interval，是少數能讓 RRMM 病人「停藥追蹤」的選項。橋接治療失敗或快速進展者可改 BiTE 拉住病情。
疾病進展快、無法等製造 → 先 BiTE 拉住
teclistamab / elranatamab 可在 1–2 週內 ramp-up 完成。BiTE 取得反應後再評估是否轉 CAR-T（注意：BCMA pre-exposed 會降低後續 BCMA CAR-T 反應率約 15–20%，需與病人事先溝通）。
BCMA 失敗後 → 換靶 GPRC5D 或臨床試驗
teclistamab / cilta-cel / ide-cel 失敗後，talquetamab（GPRC5D）是合理的下一線；MonumenTAL-1 在 BCMA-exposed subgroup ORR 64–65%。其他臨床試驗包括 FcRH5（cevostamab）、ABBV-383（BCMA × CD3 with low-CRS design）等。
高齡 / 共病多 → 個別評估
≥ 75 歲、CrCl < 40 mL/min、ECOG ≥ 2、嚴重心肺共病者，CAR-T 風險較高；可優先 BiTE 並嚴控感染。雙特異性抗體治療期間 ≥ Grade 3 感染率 35–45%，需常規預防性 IVIG（IgG < 400 mg/dL）、PJP 預防、CMV / EBV / HBV 監測。
適應症與禁忌症
適應症（依台灣 / FDA 標籤）
- cilta-cel：1–3 線後復發或抗藥、且對 lenalidomide 抗藥之 RRMM（FDA 2024/04 擴展）
- ide-cel：2–4 線後復發或抗藥、triple-class exposed 之 RRMM（FDA 2024/04 擴展）
- teclistamab / elranatamab：≥ 4 線（含 PI、IMiD、anti-CD38），triple-class exposed RRMM
- talquetamab：同上，常用於 BCMA 預暴露族群
- 體能狀態 ECOG 0–1（CAR-T）、ECOG 0–2（BiTE）；主要器官功能可耐受
- 已完成完整 staging、cytogenetics（FISH 高風險：del(17p)、t(4;14)、t(14;16)、1q gain/amp）
禁忌症與謹慎使用
- 活動性感染（細菌、病毒、黴菌）未控制
- 嚴重心肺功能不全（LVEF < 40%、未矯正之 ≥ Grade 3 心律不整）
- 中樞神經系統活動性骨髓瘤侵犯（CAR-T 神經毒性風險升高）
- 過去 6 個月內有腦中風、TIA、癲癇病史（ICANS 風險）
- 同時使用強效免疫抑制劑、活性疫苗 ≤ 4 週
- 妊娠與授乳期應避免使用
- 對藥物成分或 CAR 工程載體（lentivirus）成分過敏者
副作用一覽
| 不良反應 | CAR-T（cilta / ide） | BiTE（tec / elra / talq） | 管理 |
|---|---|---|---|
| CRS 任何級別 | 76–88% | 57–72% | tocilizumab ± 類固醇；step-up dosing 預防 |
| CRS ≥ Grade 3 | 1–5% | 0–1% | ICU、tocilizumab 多劑、anakinra 救援 |
| ICANS 任何級別 | 4.5–15% | 3–6% | dexamethasone；嚴重者 methylprednisolone |
| Cranial nerve / parkinsonism | cilta-cel 0.5–9% | 罕見 | 早期辨識、神經科會診 |
| Hypogammaglobulinemia | 普遍（持續數月–數年） | 持續（治療期間） | IVIG（IgG < 400 mg/dL） |
| ≥ Grade 3 感染 | 20–30% | 35–45% | PJP / 抗病毒預防、CMV 監測 |
| 嗜中性白血球下降 ≥ Grade 3 | 50–90%（lymphodepletion 後） | 25–35% | G-CSF |
| 口乾 / 味覺異常 / 皮膚毒性 | 罕見 | talquetamab 50–63% | 對症、必要時減量 |
| 黑盒警告 | CRS、ICANS、續發性 T 細胞惡性病、parkinsonism、guillain-barré | CRS、ICANS、感染 | REMS 計畫 |
治療後 28 天（CAR-T）或每次 step-up 後 48 小時（BiTE）內若出現：(1) 體溫 ≥ 38.5 °C 合併寒顫、(2) 收縮壓 ≤ 90 mmHg 或頭暈跌倒、(3) 血氧飽和度 ≤ 92%、(4) 意識改變、講話含糊、無法寫出自己名字（ICE score ≤ 7）、(5) 抽搐 — 任一項都必須立即回到開立治療的醫院或撥 119。不要在家觀察、不要先吃退燒藥。每位接受 BCMA 治療的病人都應隨身攜帶 wallet card 標示藥名、給藥日期與緊急聯絡電話。
台灣 2026/05 可及性現況
| 藥物 | 台灣狀態 | 取得管道 |
|---|---|---|
| cilta-cel（Carvykti） | 未上市、未健保 | 臨床試驗（多中心招募中）、海外自費 |
| ide-cel（Abecma） | 未上市、未健保 | 臨床試驗、海外自費 |
| teclistamab（Tecvayli） | 已 TFDA 核准、未健保 | 自費（月費約 USD 2–4 萬等值新台幣）、恩慈使用 |
| elranatamab（Elrexfio） | 未上市、未健保 | 臨床試驗、恩慈使用 |
| talquetamab（Talvey） | 已 TFDA 核准、未健保 | 自費、恩慈使用 |
健保署 2025 年第四季已就 teclistamab、talquetamab 進入醫療科技評估（HTA）與藥物給付協議（MEA）討論，但 2026 年 5 月為止尚未公告納入給付。最新進度請洽中華民國血液病學會、台灣骨髓瘤研究學會（TMSG），或您的個案管理師。
對病人與家屬的實務建議
治療前
- 完整 staging：血液 M-protein、free light chain、24 小時尿液電泳、骨髓檢查、PET-CT 或 MRI
- Cytogenetics / FISH：del(17p)、t(4;14)、t(14;16)、1q gain/amp（影響預後與治療強度）
- 心肺評估：EKG、心臟超音波、肺功能（LVEF、DLCO）
- 感染篩檢：HBV、HCV、HIV、CMV、結核
- 牙科評估、預防性疫苗（活性疫苗需 ≥ 4 週前）
- 與家屬討論預立醫療決定（AD）、住院預期天數與照顧人力
治療期間
- 隨身攜帶 wallet card（藥名、給藥日、緊急電話）
- 每日量體溫 × 28 天（CAR-T）或每次 step-up 後 7 天
- 出現發燒、低血壓、意識改變 → 立即回醫院
- 避免人群、戴口罩；接種需求預先與醫師討論
- talquetamab 用藥者：補充水分、口腔護理、體重監測
治療後追蹤
- M-protein 與 free light chain 每月評估反應深度
- MRD（minimal residual disease）次世代定序或流式檢測，每 3–6 個月
- IgG 每 1–3 個月，< 400 mg/dL 給予 IVIG
- 神經學症狀（震顫、寫字變慢、表情變少）— cilta-cel 後須監測 parkinsonism
- 續發性惡性病（T 細胞淋巴瘤、MDS）— 長期追蹤血球計數
與主治醫師討論時可帶的問題清單
- 我屬於哪一線？是 triple-class exposed 還是 penta-refractory？
- 我的 cytogenetics 風險是哪一級？是否有 extramedullary disease？
- 我適合 CAR-T 還是 BiTE？為什麼選 A 不選 B？
- 製造期間我需要做什麼橋接治療？失敗會怎樣？
- 台灣有沒有開放的臨床試驗？我符合資格嗎？
- 自費要多少？是否有恩慈使用或藥廠補助方案？
- CRS / ICANS 發生時，要回哪一家醫院？聯絡誰？
- 治療後幾個月內不能搭飛機、不能開車？
參考文獻
- San-Miguel J, Dhakal B, Yong K, et al. Cilta-cel or Standard Care in Lenalidomide-Refractory Multiple Myeloma (CARTITUDE-4). N Engl J Med. 2023;389(4):335-347. doi:10.1056/NEJMoa2303379
- Rodriguez-Otero P, Ailawadhi S, Arnulf B, et al. Ide-cel or Standard Regimens in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma (KarMMa-3). N Engl J Med. 2023;388(11):1002-1014. doi:10.1056/NEJMoa2213614
- Moreau P, Garfall AL, van de Donk NWCJ, et al. Teclistamab in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (MajesTEC-1). N Engl J Med. 2022;387(6):495-505. doi:10.1056/NEJMoa2203478
- Lesokhin AM, Tomasson MH, Arnulf B, et al. Elranatamab in relapsed or refractory multiple myeloma: phase 2 MagnetisMM-3 trial results. Nat Med. 2023;29(9):2259-2267. doi:10.1038/s41591-023-02528-9
- Chari A, Minnema MC, Berdeja JG, et al. Talquetamab, a T-Cell-Redirecting GPRC5D Bispecific Antibody for Multiple Myeloma (MonumenTAL-1). N Engl J Med. 2022;387(24):2232-2244. doi:10.1056/NEJMoa2204591
- Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, et al. ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells. Biol Blood Marrow Transplant / Blood. 2019;25(4):625-638. doi:10.1182/blood-2018-12-893396
引用整理協力：OpenEvidence (Ask OpenEvidence Light, 2026/05/11 查詢)；CARTITUDE-4 24-月追蹤資料、MajesTEC-1 / MagnetisMM-3 長期更新依 ASH 2024 / IMS 2025 報告交叉核對。
— 林協霆 M.D.（和信治癌中心醫院腫瘤內科部 Fellow）