林協霆 · 臨床筆記 · Hsieh-Ting Lin · Clinical Notes
骨髓纖維化（Myelofibrosis）：JAK 抑制劑與移植決策
Myelofibrosis: ruxolitinib, momelotinib, and transplant decision
骨髓纖維化（myelofibrosis, MF）是一種骨髓內纖維化、髓外造血（脾臟肝臟造血）、與全身性發炎症狀並存的慢性骨髓增殖性腫瘤（MPN）。包含原發性骨髓纖維化（PMF）、由真性紅血球增多症進展而來的 post-PV MF、與由原發性血小板增多症進展而來的 post-ET MF。2026 年的治療版圖核心為四種 JAK1／JAK2 抑制劑（ruxolitinib、fedratinib、pacritinib、momelotinib），各自對應不同血球與症狀型態；目前已知具治癒可能的選項是同種異體造血幹細胞移植（allo-HCT），但只有中高風險、體能足夠的病人才適合。決策關鍵是先做 DIPSS-Plus 或 MIPSS70+ v2.0 風險分群。
本文設定讀者為剛被告知罹患骨髓纖維化（或由 PV／ET 進展）的病友與家屬，以及對 JAK 抑制劑選擇與移植決策有興趣的同業。內容著重在「四種 JAK 抑制劑怎麼選」與「allo-HCT 決策框架」，所有實際治療請與您的血液科主治醫師討論。
骨髓纖維化是什麼？三個亞型
| 亞型 | 起源 | 占比（成人 MF） | 共通特徵 |
|---|---|---|---|
| 原發性骨髓纖維化 (PMF) | 直接以 MF 表現 | 約 50–60% | JAK2 V617F（≈ 60%）、CALR（≈ 25%）、MPL（≈ 5%）三選一驅動 |
| Post-PV MF | 由真性紅血球增多症（PV）進展 | 約 20% | 病程通常 ≥ 10 年；以 JAK2 V617F 為主 |
| Post-ET MF | 由原發性血小板增多症（ET）進展 | 約 15–20% | 病程通常 ≥ 15 年；CALR 突變比例較高 |
不論哪一型，臨床表現大同小異：脾腫大（左上腹脹、早飽）、貧血、體質性症狀（夜間盜汗、體重減輕、骨痛、搔癢）、與血球變化（白血球或血小板可能升高或下降）。一部分病人最終會轉變為急性骨髓性白血病（AML），又稱 blast-phase MPN，預後極差。
不明原因的脾腫大、合併淚滴狀紅血球（dacrocytes）、白血球母細胞與紅血球母細胞同時出現於周邊血（leukoerythroblastic blood picture），且 LDH 升高，即應安排骨髓切片、JAK2／CALR／MPL 突變分析與細胞遺傳學檢查。
治療前先分群：DIPSS-Plus 與 MIPSS70+ v2.0
骨髓纖維化的「先分群、再治療」是 2026 年指引（NCCN、ELN、EBMT）共同強調的原則。
| 分群系統 | 適用 | 核心因子 | 分四級 |
|---|---|---|---|
| DIPSS-Plus | 全期 PMF | 年齡 > 65、體質性症狀、Hb < 10、WBC > 25 K、原始細胞 ≥ 1%、血小板 < 100 K、需輸血、不良核型 | low / int-1 / int-2 / high |
| MIPSS70+ v2.0 | ≤ 70 歲、考慮移植 | 上述臨床因子 + 高分子風險突變（ASXL1、EZH2、SRSF2、IDH1/2、U2AF1 Q157）+ 核型 + 驅動突變類型（CALR-1 較好） | very low / low / int / high / very high |
DIPSS-Plus int-2 或 high、或 MIPSS70+ v2.0 high／very high 者，預估中位存活 < 5 年，且 AML 轉化風險顯著升高。這群病人應主動轉介移植中心評估 allo-HCT，不要等 JAK 抑制劑失效後才討論。
JAK 抑制劑：四選一的決策樹
2026 年美國 FDA 已核准四種 JAK 抑制劑用於骨髓纖維化，各有適應症與血球門檻：
四種 JAK 抑制劑比較
| 藥物 | 主要試驗 | 適合誰 | 血小板下限 | 對貧血影響 | 脾臟反應（SVR35） |
|---|---|---|---|---|---|
| Ruxolitinib | COMFORT-I／II | 標準一線；中高風險、有症狀／脾大 | ≥ 50 K（劑量調整） | 可能惡化（先 4–8 週） | 約 28–42%（24–48 週） |
| Fedratinib | JAKARTA、JAKARTA-2 | Ruxolitinib 失效或不耐二線 | ≥ 50 K | 部分惡化 | 約 36–47%（24 週） |
| Pacritinib | PERSIST-2 | 血小板 < 50 K 的病人 | 無下限 | 中性偏好 | 約 22–29%（24 週） |
| Momelotinib | MOMENTUM、SIMPLIFY-1 | 症狀性貧血、需輸血 | ≥ 25 K | 改善（ACVR1 抑制） | 約 22–27%（24 週） |
SVR35 = spleen volume reduction ≥ 35%，是 MF 臨床試驗的主要終點。脾體積縮小 35% 約等同於物理觸診的可感知改善與早飽、左上腹不適等症狀的緩解。
選藥流程
Step 1 — 確認需要治療
DIPSS-Plus low 風險、無症狀、脾臟未明顯腫大者，觀察追蹤即可，不需立即用 JAK 抑制劑。需治療的指徵：症狀性脾腫大、體質性症狀影響生活品質、貧血需輸血、或進入 int-1 以上風險群。
Step 2 — 看血小板選一線
- 血小板 ≥ 50 K：ruxolitinib（COMFORT-I／II，5 年存活優於對照）。
- 血小板 < 50 K：pacritinib（PERSIST-2，N = 311，SVR35 29% vs. 3%，TSS50 26% vs. 14%）。
- 症狀性貧血、需輸血為主訴：momelotinib 可作一線（SIMPLIFY-1 顯示非劣於 ruxolitinib 的脾臟反應，並具備貧血優勢）；但若病人也合併嚴重症狀／脾大，多數指引仍以 ruxolitinib 為首選。
Step 3 — 一線失效或不耐
Ruxolitinib 失效（脾臟反應消失、症狀復發、或無法耐受）後：
- 症狀性貧血為主：momelotinib（MOMENTUM 第 24 週輸血獨立率 26.5% vs. danazol 13%）。
- 血小板偏低：pacritinib。
- 血球尚可、想換藥：fedratinib（JAKARTA-2 SVR35 31%、TSS50 27%）。
Step 4 — 同時評估 allo-HCT
任何時候只要符合 DIPSS-Plus int-2／high 或 MIPSS70+ v2.0 high／very high、年齡 ≤ 70–72 歲、體能與共病可接受、有合適捐贈者，就應平行啟動移植評估，不要等 JAK 抑制劑「用光」才轉介。
Ruxolitinib：標準一線的證據
COMFORT-I（NEJM 2012，N = 309，對照安慰劑）與 COMFORT-II（NEJM 2012，N = 219，對照最佳支持療法）共同建立 ruxolitinib 為骨髓纖維化的標準一線：
- COMFORT-I：第 24 週 SVR35 41.9% vs. 0.7%；TSS50 45.9% vs. 5.3%。
- COMFORT-II：第 48 週 SVR35 28.5% vs. 0%。
- 兩試驗匯總 5 年追蹤：ruxolitinib 組 mOS 5.3 年 vs. 對照 3.8 年（HR 約 0.70）。
副作用以血液毒性為主：貧血（第 8–12 週最常見）、血小板下降（依劑量調整）、感染風險升高（帶狀皰疹、結核活化、隱性肝炎再活化、進行性多灶性白質腦病罕見）。驟停會出現戒斷症候群——發燒、低血壓、症狀爆發性反彈——應 1–2 週逐步減量並用類固醇支持。
Fedratinib：JAK2／FLT3 雙重抑制（JAKARTA）
JAKARTA（JAMA Oncology 2015，N = 289）為 fedratinib 對照安慰劑於中高風險 MF 病人的第三期試驗：第 24 週 SVR35 36–40%、TSS50 36–34%（兩個劑量組）。後續 JAKARTA-2 收 ruxolitinib 失效病人，SVR35 仍達 31%。常見副作用為腹瀉、噁心、貧血、肝指數異常；少見但嚴重的 Wernicke 腦病變（與維他命 B1 缺乏有關）導致該藥曾被 FDA 暫停，2019 年附帶警語重新上市，治療前後應監測並補充 thiamine。
Pacritinib：血小板低也能用（PERSIST-2）
PERSIST-2（JAMA Oncology 2018，N = 311）專收血小板 ≤ 100 K的 MF 病人，對照「醫師選擇之最佳治療」（含低劑量 ruxolitinib）：第 24 週 SVR35 18% vs. 3%（P = 0.001）、TSS50 25% vs. 14%。Pacritinib 的優勢在於無血小板下限——這也是其它 JAK 抑制劑不能做的場景。2022 年美國 FDA 加速核准 pacritinib 用於血小板 < 50 K 的中高風險 MF。常見副作用：腹瀉、噁心、血小板下降、貧血；早期版本曾因心血管事件被 FDA 暫停，修訂劑量與納入準則後通過。
Momelotinib：貧血優勢（MOMENTUM）
Momelotinib 同時抑制 JAK1／JAK2 與 ACVR1／ALK2，後者可降低 hepcidin、改善鐵代謝與貧血。
- MOMENTUM（Lancet 2023，N = 195）：曾用過 JAK 抑制劑、目前症狀性貧血的 MF 病人，隨機 momelotinib vs. danazol。第 24 週 TSS50 25% vs. 9%（P = 0.0095）、輸血獨立率 31% vs. 20%、SVR35 23% vs. 3%。
- SIMPLIFY-1：未曾治療之 MF 病人，momelotinib vs. ruxolitinib 第 24 週 SVR35 非劣（27% vs. 29%），TSS50 略低於 ruxolitinib，但輸血依賴率較佳。
2023 年 9 月美國 FDA 核准 momelotinib 用於「症狀性貧血」的中高風險 MF（包含 PMF、post-PV MF、post-ET MF）。副作用：周邊神經病變、腹瀉、噁心、血小板下降；對曾用 ruxolitinib 的病人切換時，仍可能出現脾臟反彈，需謹慎漸進切換。
同種異體造血幹細胞移植：目前具治癒可能的選項
EBMT／ELN 2024 共識：DIPSS-Plus intermediate-2 或 high、或 MIPSS70+ v2.0 high／very high 才考慮 allo-HCT；low 或 intermediate-1 風險者，移植相關死亡率（NRM）可能超過疾病本身的死亡風險，不建議。決策應在首次 JAK 抑制劑啟動的同時就開始評估，而非治療失效後才轉介。
allo-HCT 的整體長期 5 年存活約 40–60%，但 100 天非復發死亡率（NRM）達 15–25%，移植物對抗宿主病（GVHD）、感染、與器官衰竭仍是主要併發症。移植前用 ruxolitinib「橋接」（縮小脾臟、改善體質性症狀）已成為常規，可降低移植期間植入失敗與肝竇阻塞症候群（SOS）風險。
哪些人適合移植？
風險分群足夠高
DIPSS-Plus int-2／high 或 MIPSS70+ v2.0 high／very high；MIPSS70+ v2.0 還會考慮高分子風險突變（ASXL1、EZH2、SRSF2、IDH1/2、U2AF1 Q157），這些病人移植效益最大。
年齡與體能允許
現代減低劑量制備（RIC）已將上限延伸至 70–72 歲，但生理年齡（physiological age）比歲數重要。HCT-CI（合併症指數）≤ 3 較佳；活動性感染、嚴重器官功能不全、未控制之第二原發癌應暫緩。
捐贈者來源
完全相合手足（MSD）優於 8/8 無關（MUD），其次為 7/8 MUD、半相合（haploidentical）、臍帶血。台灣慈濟骨髓資料庫與國際登錄合作，多數病人都能找到至少半相合捐贈者。
病人意願與支持系統
移植住院期約 4–6 週、後續門診追蹤 ≥ 1 年。家屬照顧能力、就醫便利性、經濟與心理準備都是決策要素。
AML 轉化：最不想看到的併發症
原發性骨髓纖維化 10 年累積轉化為 AML（≥ 20% 原始細胞）風險約 10–20%，post-PV MF 與 post-ET MF 風險略低但仍存在。轉化後預後極差，標準誘導化療（如 7+3）反應率低（< 25%），中位存活通常 < 6 個月。對體能足夠且有捐贈者的病人，仍可嘗試 hypomethylating agent（azacitidine／decitabine）± venetoclax 誘導後接 allo-HCT，但成功率仍偏低。目前所有 JAK 抑制劑均無法延緩 AML 轉化，這也是要盡早評估移植的核心理由。
副作用、適應症與禁忌症摘要
Ruxolitinib 常見不良反應
- 任何級別：貧血、血小板下降、頭痛、感染（帶狀皰疹）、體重增加
- 第 3 級以上貧血約 45%、血小板下降約 13%
- 驟停會出現戒斷症候群：發燒、低血壓、症狀反彈
- 結核、慢性 B 肝、巨細胞病毒（CMV）治療前應篩檢
Fedratinib 常見不良反應
- 任何級別：腹瀉、噁心、嘔吐、貧血、肝指數異常
- 黑盒警告：Wernicke 腦病變，治療前後監測並補充 thiamine
- 嚴重肝功能異常者禁用
Pacritinib 常見不良反應
- 任何級別：腹瀉、噁心、血小板下降、貧血
- 早期心血管事件警示，目前劑量為 200 mg BID
- 嚴重肝腎功能不全者謹慎使用
Momelotinib 常見不良反應
- 任何級別：腹瀉、血小板下降、頭暈、噁心、周邊神經病變
- 第 3 級以上血小板下降約 7%
- B 肝再活化警語，治療前篩檢
適應症（已核准）
- 中高風險（DIPSS-Plus int-1 以上）原發性／post-PV／post-ET 骨髓纖維化
- 有症狀性脾腫大、體質性症狀或貧血
- ECOG PS 0–2 多數可耐受
- Ruxolitinib 在 PV 控制不佳（hydroxyurea 無效或不耐）亦有適應症
一般禁忌症與謹慎使用
- 對藥物成分過敏者
- 活動性嚴重感染（含 TB、肝炎、CMV、PJP）
- 嚴重肝腎功能異常
- 妊娠與授乳期應避免
- 計畫接受移植前 2–4 週應緩降 ruxolitinib，不可驟停
對病人與家屬的實務建議
確認三件事：風險分群、突變圖譜、捐贈者
第一次門診就請主治醫師說明：(1) DIPSS-Plus 或 MIPSS70+ v2.0 風險分群是多少？(2) JAK2／CALR／MPL 驅動突變是哪一個？有沒有高分子風險突變（ASXL1、EZH2、SRSF2、IDH1/2、U2AF1）？(3) 家屬中是否有可能的移植捐贈者？這三項資訊決定整個治療路徑。
用症狀日誌追蹤治療反應
MPN-SAF TSS（總症狀分數）共 10 題，包含疲倦、早飽、腹部不適、活動量、注意力、夜間盜汗、搔癢、骨痛、體重、發燒，每題 0–10 分。每月評一次、與醫師討論，有助判斷 JAK 抑制劑是否仍有效益。
與主治醫師討論時可帶的問題清單
- 我的 DIPSS-Plus 與 MIPSS70+ v2.0 是哪一群？
- 有沒有做完整 MPN gene panel（含高分子風險突變）？
- 我目前的血小板與 Hb 適合哪一種 JAK 抑制劑？
- 我是否符合 allo-HCT 評估條件？什麼時候轉介移植中心？
- 副作用怎麼監測？（CBC、肝指數、感染、神經症狀）
- 萬一停藥（手術、感染），要怎麼避免戒斷症候群？
參考文獻
- Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, et al. A double-blind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis (COMFORT-I). N Engl J Med. 2012;366(9):799-807. doi:10.1056/NEJMoa1110557
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- Verstovsek S, Gerds AT, Vannucchi AM, et al. Momelotinib versus danazol in symptomatic patients with anaemia and myelofibrosis (MOMENTUM). Lancet. 2023;401(10373):269-280. doi:10.1016/S0140-6736(22)02036-0
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引用整理協力：OpenEvidence (Ask OpenEvidence Light, 2026/05/11 查詢)；本文 6 篇核心試驗 DOI 均已通過
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