林協霆 · 臨床筆記 · Hsieh-Ting Lin · Clinical Notes
新診斷多發性骨髓瘤的四聯誘導：PERSEUS 與 daratumumab 時代
Quadruplet induction in newly-diagnosed multiple myeloma
新診斷多發性骨髓瘤（newly-diagnosed multiple myeloma, NDMM）在 2024 年迎來最具改變治療標準的試驗：PERSEUS 試驗於 NEJM 2024 公布結果，於適合自體幹細胞移植（ASCT）的初診病人，將 daratumumab 加入經典三聯 VRd（bortezomib + lenalidomide + dexamethasone）形成四聯誘導，48 個月無惡化存活由 67.7% 提升至 84.3%（HR 0.42, 95% CI 0.32–0.56），治療反應達微量殘存疾病（measurable residual disease, MRD）陰性比例倍增。IsKia（Gay 2025, NEJM Evid）以 isatuximab + KRd 也得到一致方向的結果；MAIA 試驗（Facon NEJM 2019）則確立非移植族群的 Dara-Rd 標準。本文整理四聯誘導、ASCT 角色、維持治療策略、與台灣健保現況。
本文設定讀者為剛被告知多發性骨髓瘤、正在決定誘導方案的病友與家屬，以及對 PERSEUS、IsKia 等四聯誘導試驗與 ASCT 角色變動感興趣的同業。所有實際治療決策請與您的主治醫師討論。
多發性骨髓瘤是什麼？為什麼治療這麼複雜？
多發性骨髓瘤是骨髓中的漿細胞（plasma cell）惡性增殖性疾病，會分泌單株免疫球蛋白（M protein），造成骨頭破壞、貧血、腎功能異常、高鈣血症（合稱 CRAB 症狀）。它仍屬於難以治癒（incurable）但可長期控制的血液惡性疾病——隨著免疫調節劑（IMiD）、蛋白酶體抑制劑（PI）、抗 CD38 單株抗體、與 CAR-T／雙特異性抗體等武器陸續加入，目前移植適合（transplant-eligible, TE）族群的中位整體存活已超過 8 年。
治療決策的第一步是分流：
| 分流 | 條件 | 標準策略（2026） |
|---|---|---|
| 移植適合 (TE) | 多以 ≤ 70 歲、ECOG 0–2、器官功能可耐受高劑量 melphalan | Dara-VRd 誘導 → ASCT → Dara-Rd 維持 |
| 移植不適合 (TIE) | 高齡、共病或體能狀態不佳 | Dara-Rd（MAIA）或 Dara-VMP（ALCYONE）長期治療 |
| 高風險 | del(17p) / t(4;14) / t(14;16) / 1q gain / ≥ 2 個高風險基因 | 在標準四聯之外考慮更強化／更長維持 |
診斷時建議完整評估：(1) 血清與尿液蛋白電泳 + 免疫固定電泳、(2) 血清游離輕鏈、(3) 骨髓檢查含 FISH 細胞遺傳學（del(17p)、t(4;14)、t(14;16)、t(11;14)、1q gain）、(4) 全身低劑量 CT 或 PET-CT、(5) β2 微球蛋白／白蛋白／LDH 算 R-ISS 分期、(6) 腎肝功能、HBV／HCV／HIV／結核篩檢。
為什麼從三聯走到四聯？PERSEUS 改寫了標準
VRd 三聯（bortezomib + lenalidomide + dexamethasone）來自 SWOG S0777，是 2017 年以後最廣用的誘導方案。PERSEUS 試驗（Sonneveld NEJM 2024, n = 709）首次以第三期隨機對照證明：在 VRd 上加 daratumumab（皮下注射）形成四聯，可顯著延長無惡化存活。
主要結果（中位追蹤 47.5 個月）：
- 48 個月無惡化存活：84.3% vs 67.7%（HR 0.42, 95% CI 0.32–0.56, P < 0.001）
- MRD 陰性（10⁻⁵）比例：75.2% vs 47.5%
- 持續 MRD 陰性（≥ 12 個月）：64.8% vs 29.7%
- 完全反應（CR）以上：87.9% vs 70.1%
- 整體存活：目前 HR 0.74，未達統計顯著（追蹤期尚短）
IsKia 試驗（Gay 2025, NEJM Evid, n = 302）以 isatuximab（另一個抗 CD38 抗體）+ KRd（carfilzomib + lenalidomide + dexamethasone）對 KRd，誘導與鞏固後 MRD 陰性（10⁻⁵）比例 77% vs 67%（OR 1.67, P = 0.049），方向一致。
GMMG-HD7 試驗（Goldschmidt Lancet Haematology 2022, n = 660）採 isatuximab + VRd 誘導 vs VRd，誘導結束 MRD 陰性比例 50.1% vs 35.6%（OR 1.82, P < 0.001），是更早期的四聯佐證。
四聯誘導試驗比較
| 試驗 | 方案 | n | 設計／族群 | 主要終點與結果 |
|---|---|---|---|---|
| PERSEUS | Dara-VRd vs VRd | 709 | TE NDMM，誘導 → ASCT → 維持 | 48mo PFS 84.3% vs 67.7%（HR 0.42）; MRD− 75% vs 48% |
| IsKia | Isa-KRd vs KRd | 302 | TE NDMM，誘導 + 鞏固 | 後鞏固 MRD− 77% vs 67%（OR 1.67, P = 0.049） |
| GMMG-HD7 | Isa-VRd vs VRd（誘導期） | 660 | TE NDMM，誘導結束評估 | 誘導後 MRD− 50% vs 36%（OR 1.82, P < 0.001） |
| MAIA（非移植） | Dara-Rd vs Rd | 737 | TIE NDMM | mPFS 61.9 vs 34.4 個月（HR 0.55）；5 年 OS 66.3% vs 53.1% |
PERSEUS、IsKia、GMMG-HD7 採用不同的骨幹（VRd vs KRd）、不同的抗 CD38 抗體（daratumumab vs isatuximab）、不同的療程設計（誘導 vs 誘導 + 鞏固）、不同的維持策略；MRD 評估時點與深度也不一致。上述數字僅供概念性對照，不應直接拿來排序選藥。台灣目前最成熟、可及性最高的選項仍是 Dara-VRd。
治療流程：從新診斷到維持
1. 確診與分期
完成骨髓檢查、FISH 細胞遺傳學、影像學（PET-CT 或低劑量全身 CT）、與生化／免疫球蛋白評估。確認 CRAB 或 SLiM-CRAB 條件達到，符合 IMWG 2014 診斷標準的活動性骨髓瘤。
2. 風險分層
依 R-ISS（白蛋白、β2 微球蛋白、LDH、細胞遺傳學）或 R2-ISS（加入 1q gain）區分。高風險細胞遺傳學包含 del(17p)、t(4;14)、t(14;16)、1q gain（特別是 amplification）。≥ 2 個高風險基因稱「ultra-high risk」或「雙重打擊」。
3. 評估 ASCT 適合度
年齡並非絕對禁忌，目前多以 ≤ 70 歲為起點，個案化判斷生理年齡、心肺腎肝功能、共病、與病人意願。腎功能受損非絕對禁忌但需調整 melphalan 劑量。
4. 誘導治療
- 移植適合：Dara-VRd 四聯 4–6 個療程（PERSEUS 用法為誘導 4 cycles + 鞏固 2 cycles）
- 移植不適合：Dara-Rd（MAIA）或 Dara-VMP（ALCYONE）長期治療直到惡化或無法耐受
- 高風險病人考慮 Dara-KRd 或在標準後加入鞏固
5. 自體幹細胞移植（ASCT）
完成 4 個療程誘導後採集幹細胞，接著高劑量 melphalan（200 mg/m²）後再回輸。住院約 2–3 週。IFM 2009 與 DETERMINATION 試驗顯示誘導後立即 ASCT 可延長 PFS；DETERMINATION 中位 76 個月追蹤下 OS 無顯著差異（延後移植仍是部分病人合理選項）。
6. 鞏固與維持
ASCT 後續 2 個療程鞏固（如 PERSEUS 設計），之後進入維持期：
- 標準風險：Dara-R 或 lenalidomide 單藥維持
- 高風險：Dara-R ± bortezomib，維持時間更長
- 維持持續至疾病惡化、不能耐受、或依臨床判斷停藥
自體幹細胞移植還重要嗎？IFM 2009 vs DETERMINATION
當四聯誘導已能讓 ≥ 75% 病人達到 MRD 陰性，許多病人會問：「我還需要 ASCT 嗎？」
- IFM 2009 試驗（Attal NEJM 2017, n = 700）：VRd × 3 → ASCT vs VRd × 8（無 ASCT，惡化時補救 ASCT），4 年 PFS 47% vs 35%（HR 0.65），但 4 年 OS 81% vs 82%（無差異）。
- DETERMINATION 試驗（Richardson NEJM 2022, n = 722）：類似設計（lenalidomide 維持直到惡化），中位 76 個月追蹤下 mPFS 67.5 vs 46.2 個月（HR 0.45），但 mOS 並無差異（HR 1.10, 95% CI 0.73–1.65）。
結論：ASCT 仍是 PFS 的最強因子，但若 OS 無差異，且接受四聯誘導的深度反應愈來愈普遍，部分標準風險病人選擇「延後 ASCT」（先採集幹細胞但暫存）是合理的個別化決策。但對於高風險細胞遺傳學病人，目前資料仍建議盡早 ASCT。
Tandem ASCT 還有角色嗎？
StaMINA 試驗（Stadtmauer Lancet Oncol 2019, n = 758）比較單次 ASCT、雙次 ASCT、單次 ASCT + VRd 鞏固三種策略，6 年 PFS 與 OS 均無顯著差異。對標準風險病人，單次 ASCT 已足夠；雙次 ASCT 僅在歐洲對高風險族群仍有部分中心採用。
Maintenance：lenalidomide 為什麼非吃不可？
DETERMINATION 試驗的 lenalidomide 維持持續至惡化，中位治療時間達 41.5 個月，是目前最長期的維持數據之一。多項試驗的綜合分析顯示：
- 維持治療延長 PFS：HR 約 0.50（5 年 PFS 增加 ≈ 20%）
- 維持治療延長 OS：HR 約 0.75（McCarthy meta-analysis, JCO 2017）
雙藥維持還是單藥維持？
PERSEUS 試驗的維持期採 daratumumab + lenalidomide（D-R）至少 24 個月，然後依 MRD 結果決定是否停 daratumumab。對於高風險細胞遺傳學病人，多數指引建議至少 D-R 雙藥維持；ultra-high risk 病人甚至考慮加入 bortezomib（三藥維持）。
Lenalidomide 維持期主要不良反應包括：(1) 嗜中性白血球低下、(2) 第二原發癌（SPM，10 年累積約 10.7%，特別是非黑色素皮膚癌與血液惡性病）、(3) 腹瀉、(4) 疲倦。建議定期完整血球追蹤、皮膚科年檢、與糞便潛血／大腸鏡篩檢。Daratumumab 維持期需注意感染（特別是上呼吸道）、輸注反應、與低 γ 球蛋白血症（必要時 IVIG 補充）。
非移植族群（TIE）：MAIA 試驗的標準
對於高齡或共病無法承受 ASCT 的病人，MAIA 試驗（Facon NEJM 2019, n = 737）以 daratumumab + Rd 對 Rd（持續到惡化），mPFS 61.9 vs 34.4 個月（HR 0.55）、5 年 OS 66.3% vs 53.1%（HR 0.68）。Dara-Rd 是目前 TIE NDMM 的標準。台灣健保亦給付 Dara-Rd 用於不適合 ASCT 的初診病人。
另一選項為 Dara-VMP（ALCYONE 試驗），主要在歐洲使用，台灣較少採用。Dara-VRd（IMROZ 試驗） 亦顯示在 TIE 族群可進一步延長 PFS，但毒性需謹慎。
副作用、適應症與禁忌症摘要
Daratumumab（抗 CD38 單株抗體）
- 常見不良反應：輸注／注射反應（皮下劑型 ≈ 13%、靜脈劑型 ≈ 50%）、上呼吸道感染、疲倦、咳嗽、嗜中性白血球低下、淋巴球低下、低 γ 球蛋白血症
- 第 3 級以上感染：約 25–35%（特別在四聯方案）
- 特殊監測：可能干擾輸血前的間接抗球蛋白檢驗（IAT），治療前需通知輸血醫學部建立基線
- HBV reactivation 風險：治療前必驗 HBsAg / anti-HBc，必要時預防性抗病毒
Bortezomib（蛋白酶體抑制劑）
- 常見不良反應：周邊神經病變（皮下注射可降低）、血小板低下、胃腸道症狀、帶狀皰疹再活化
- 預防性 acyclovir：所有使用 bortezomib 或 daratumumab 的病人建議全程預防性 acyclovir
Lenalidomide（免疫調節劑）
- 常見不良反應：嗜中性白血球低下、血栓栓塞（需常規預防性抗凝／aspirin）、腹瀉、疲倦、皮疹
- 長期風險：第二原發癌、血栓
- 腎功能調整：CrCl 30–60 mL/min 需減量
Dexamethasone（類固醇）
- 常見不良反應：失眠、情緒波動、高血糖、感染、骨質疏鬆、白內障、消化性潰瘍
- 多採每週 40 mg（高齡者 20 mg）並於早晨給予
適應症（臨床試驗中或已核准）
- 新診斷有症狀（活動性）多發性骨髓瘤
- 體能狀態 ECOG 0–2，重要器官功能可耐受
- 已完成完整 staging 與 FISH 細胞遺傳學
- 移植適合性已評估（生理年齡、心肺腎功能、共病）
一般禁忌症與謹慎使用
- 對任一藥物成分過敏者
- 嚴重未控制感染（如活動性 HBV、HCV、HIV 未經處理）
- 嚴重肝功能異常（dexamethasone、lenalidomide）
- 妊娠與授乳期應避免使用（lenalidomide 為 talidomide 衍生物，致畸風險高，REMS 嚴格遵守）
- 第 3–4 級周邊神經病變應避免 bortezomib，改用 carfilzomib 或 ixazomib
- 嚴重心衰竭（carfilzomib 風險高）
帶有 del(17p)、t(4;14)、t(14;16)、雙重打擊或 1q amplification 的病人，即便接受四聯誘導與 ASCT，5 年 PFS 仍偏低（< 50%）。建議納入臨床試驗，並於誘導後及早討論強化維持（Dara-R + bortezomib）或合適的 CAR-T／雙特異性抗體臨床試驗。一線即面臨高風險的病人，請主動詢問院內是否有正進行的試驗。
給病人與家屬的實務建議
確認三件事：分期、細胞遺傳學、移植適合度
開始討論誘導方案前，請確認：(1) R-ISS 或 R2-ISS 分期、(2) FISH 細胞遺傳學是否包含 del(17p)、t(4;14)、t(14;16)、1q gain、(3) 是否被評估為移植適合（TE）或不適合（TIE）。三者直接決定方案選擇。
主動詢問：是否使用四聯（Dara-VRd）誘導
PERSEUS 已是 2024 年以後 TE NDMM 的標準誘導。若主治醫師建議三聯 VRd，可詢問背後考量（如健保給付、共病、感染風險）。
與主治醫師討論時可帶的問題清單
- 我的 R-ISS／R2-ISS 分期是多少？細胞遺傳學是否有高風險變異？
- 我屬於移植適合還是移植不適合？年齡／心肺功能哪個是主要考量？
- 誘導方案會用三聯還是四聯？daratumumab 是皮下還是靜脈？
- ASCT 的時機是誘導後立即還是延後？預估住院多久？
- 維持期會用 lenalidomide 單藥還是 D-R 雙藥？預計持續多久？
- 如何監測微量殘存疾病（MRD）？頻率？
- 副作用怎麼預防與監測？（帶狀皰疹、血栓、感染、第二原發癌）
- 健保給付與自費差異？是否有臨床試驗適合我？
健保現況（台灣，2026 年初）
台灣健保對新診斷多發性骨髓瘤的給付逐步追上國際標準：
- Daratumumab：目前已給付於新診斷不適合 ASCT 病人（Dara-Rd, MAIA），與部分移植適合族群的誘導治療；給付條件與更新請以健保署最新公告為準。
- Bortezomib：給付於誘導、ASCT 鞏固、與部分維持。
- Lenalidomide：給付於誘導與符合條件之維持治療。
- ASCT：符合條件的初診病人給付一次。
實際給付條件、申請流程、與自費差額請與主治醫師、個案管理師、或健保署官方公告確認。
參考文獻
- Sonneveld P, Dimopoulos MA, Boccadoro M, et al. Daratumumab, Bortezomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma (PERSEUS). N Engl J Med. 2024;390(4):301-313. doi:10.1056/NEJMoa2312054
- Facon T, Kumar S, Plesner T, et al. Daratumumab plus Lenalidomide and Dexamethasone for Untreated Myeloma (MAIA). N Engl J Med. 2019;380(22):2104-2115. doi:10.1056/NEJMoa1817249
- Moreau P, Attal M, Hulin C, et al. Bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab before and after autologous stem-cell transplantation for newly diagnosed multiple myeloma (CASSIOPEIA). Lancet. 2019;394(10192):29-38. doi:10.1016/S0140-6736(19)31240-1
- Attal M, Lauwers-Cances V, Hulin C, et al. Lenalidomide, Bortezomib, and Dexamethasone with Transplantation for Myeloma (IFM 2009). N Engl J Med. 2017;376(14):1311-1320. doi:10.1056/NEJMoa1611750
- Stadtmauer EA, Pasquini MC, Blackwell B, et al. Autologous transplantation, consolidation, and maintenance therapy in multiple myeloma: results of the BMT CTN 0702 trial (StaMINA). Lancet Oncol. 2019;20(10):1378-1390. doi:10.1016/S1470-2045(19)30246-3
- Richardson PG, Jacobus SJ, Weller EA, et al. Triplet Therapy, Transplantation, and Maintenance until Progression in Myeloma (DETERMINATION). N Engl J Med. 2022;387(2):132-147. doi:10.1056/NEJMoa2204925
引用整理協力：OpenEvidence (Ask OpenEvidence Light, 2026/05/11 查詢)