林協霆 · 臨床筆記 · Hsieh-Ting Lin · Clinical Notes
套細胞淋巴瘤（Mantle Cell Lymphoma）為什麼 BTK 抑制劑這麼重要？
Mantle cell lymphoma in the BTK inhibitor era
MCL 是被 BTK 抑制劑改寫的疾病。 從過去「一線化療 + 自體移植 → 反覆復發」的傳統路徑，演變為「化療 + 共價 BTKi → 復發換非共價 BTKi 或 CAR-T」的多層次架構。本文整理 MCL 的特殊性（t(11;14)、cyclin D1、TP53、blastoid 變異）、SHINE 與 TRIANGLE 試驗如何把 ibrutinib 帶進一線、共價 BTKi 比較（ibrutinib vs. acalabrutinib vs. zanubrutinib）、Pirtobrutinib 對共價 BTKi 失效的角色、CAR-T 與雙特異性抗體。
本文設定讀者為剛診斷 MCL、需了解新治療架構的病友與家屬，以及住院醫師、第一線醫療同仁。實際治療由血液腫瘤科團隊個別決定。
MCL 的生物學特色
| 特徵 | 解釋 |
|---|---|
| t(11;14)(q13;q32) | IGH-CCND1 融合，cyclin D1 過度表現 |
| CD5+, CD23−, CD20+ | 與 CLL（CD5+、CD23+）區別 |
| SOX11+ | 95% 典型 MCL 陽性；leukemic non-nodal MCL 多陰性 |
| TP53 突變 | 高風險，傳統治療反應差 |
| Ki-67 | > 30% 高風險 |
| 變異型 | Classic / blastoid（高度增生）/ pleomorphic |
分期、症狀、診斷
- 多以廣泛淋巴結病、脾腫大、骨髓侵犯表現
- 易有「腸道淋巴息肉樣病變」（multiple lymphomatous polyposis），大腸鏡常意外發現
- 中樞神經侵犯（CNS）：診斷時 < 5%，blastoid 變異型較高
- MIPI 預後分數（Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index）：年齡、ECOG、LDH、WBC
治療：依年齡、體能、TP53 分流
< 65 歲、體能好、無 TP53 突變
| 方案 | 試驗 |
|---|---|
| R-CHOP/R-DHAP 交替 + 自體幹細胞移植 + rituximab 維持 | LyMa（鞏固 ASCT） |
| TRIANGLE 模式：R-CHOP/R-DHAP + ibrutinib ± ASCT | TRIANGLE（2024 Lancet） |
TRIANGLE 試驗：年輕 MCL 病人在誘導加入 ibrutinib，可能省略 ASCT（3 年 FFS 88% vs. ASCT 組 72% vs. ASCT + ibrutinib 組 88%）。2025 NCCN 已將「ibrutinib + 化學免疫療法 ± ASCT」列為年輕首選。
≥ 65 歲或不適合 ASCT
| 方案 | 試驗 |
|---|---|
| SHINE 模式：bendamustine-rituximab + ibrutinib → rituximab 維持 | SHINE（2022 NEJM） |
| R-CHOP → rituximab 維持 | Older fit patients |
| VR-CAP（bortezomib 取代 vincristine） | LYM-3002 |
| Lenalidomide + rituximab | 不耐受化療者 |
TP53 突變（高風險）
傳統化療反應差，建議直接走 BTKi-based 或 CAR-T，或進入臨床試驗。
共價 BTK 抑制劑比較
| 藥 | 給藥 | 心房顫動 | 出血 | 高血壓 |
|---|---|---|---|---|
| Ibrutinib | qd | ~15% | 中 | 中 |
| Acalabrutinib | bid | ~5% | 中低 | 中低 |
| Zanubrutinib | bid | ~5% | 中低 | 中低 |
頭對頭比較：ELEVATE-RR（CLL，acala vs. ibru）、ALPINE（CLL，zanu vs. ibru）證實第二代心毒性較低。MCL 領域中 ECHO 試驗（acala + BR）也已讀出 OS 訊號。
復發治療路徑
Pirtobrutinib（非共價 BTKi）
BRUIN 試驗：對共價 BTKi 失效的 MCL，pirtobrutinib ORR 58%、CR 25%、mPFS 5.7 個月。對 BTK C481S 突變等抗藥仍有效。FDA 2023 已核准；台灣陸續引進。
CAR-T（Brexucabtagene autoleucel）
ZUMA-2 試驗：BTKi 失效後 MCL，ORR 91%、CR 68%、24 個月 PFS 33%。單次治療、可能達長期緩解。台灣自 2024 起部分醫學中心可執行。
BCL-2 抑制劑（Venetoclax）
對 TP53 突變高風險 MCL：venetoclax + BTKi 組合 ORR 71%（CR 62%）（AIM 試驗）。
雙特異性抗體（CD3×CD20）
| 藥 | 試驗 | ORR / CR |
|---|---|---|
| Glofitamab | NP30179 | ORR 73%、CR 33% |
| Epcoritamab | EPCORE NHL-1 | ORR 84%、CR 60% |
Watch-and-wait 的少數情境
MCL 多需立刻治療，但極少數：
- Indolent leukemic non-nodal MCL（SOX11-, t(11;14)+, IGHV mutated）
- 無症狀、低腫瘤負擔、Ki-67 < 10%
- 可考慮 watch-and-wait
適用對象 / 不適用對象
本文適用
- 剛診斷 MCL、想了解 BTKi 時代治療地圖的病友
- 復發 / 難治 MCL 想了解新藥的病友
- 第一線住院醫師、家醫科參考
本文不適用
- 取代血液腫瘤科專科醫師的個別決策
- 兒童或極罕見變異型
副作用 / 風險揭露
BTK 抑制劑常見不良反應
- 心房顫動、出血、高血壓（ibrutinib > 二代）
- 腹瀉、皮疹、感染
- 累積感染風險：B 肝再活化、PJP、CMV
CAR-T 主要副作用
- CRS（細胞激素釋放症候群）：發燒、低血壓、缺氧；多數可用 tocilizumab 控制
- ICANS（神經毒性）：意識改變、抽搐
- 長期 B 細胞低下、感染風險、低免疫球蛋白
主要禁忌
- BTKi：嚴重心衰、活動性嚴重出血、強效 CYP3A 抑制劑同用
- CAR-T：嚴重心肺功能不全、活動性感染、孕婦
- 化療：嚴重共病、ECOG 3–4
帶去診間的問題清單
我的 TP53 突變、Ki-67、變異型？
這決定走年輕方案、TRIANGLE 模式還是高風險試驗。
第一線會用 SHINE、TRIANGLE 還是 BR + rituximab？
依年齡、共病、TP53 個別決定。
共價 BTKi 我用 ibrutinib、acalabrutinib 還是 zanubrutinib？
依共病（心衰、心房顫動）與藥物交互作用。
我有沒有資格做 CAR-T？
BTKi 失效後是台灣健保的給付情境之一。
B 肝、C 肝、CNS 評估都做了嗎？
rituximab + BTKi 開始前必查。
參考文獻
- Wang ML, et al. Ibrutinib plus Bendamustine and Rituximab in Untreated Mantle-Cell Lymphoma (SHINE). N Engl J Med. 2022;386(26):2482–2494. doi:10.1056/NEJMoa2201817
- Dreyling M, et al. Ibrutinib combined with immunochemotherapy with or without autologous stem-cell transplantation in younger patients with newly diagnosed mantle cell lymphoma (TRIANGLE). Lancet. 2024;403(10441):2293–2306. doi:10.1016/S0140-6736(24)00184-3
- Wang M, et al. KTE-X19 CAR T-Cell Therapy in Relapsed or Refractory Mantle-Cell Lymphoma (ZUMA-2). N Engl J Med. 2020;382(14):1331–1342. doi:10.1056/NEJMoa1914347
- Mato AR, et al. Pirtobrutinib in relapsed or refractory B-cell malignancies (BRUIN). Lancet. 2021;397(10277):892–901. doi:10.1016/S0140-6736(21)00224-5
- Tam CS, et al. Ibrutinib plus venetoclax for the treatment of mantle-cell lymphoma (AIM). N Engl J Med. 2018;378(13):1211–1223. doi:10.1056/NEJMoa1715519
- Phillips TJ, et al. Glofitamab in relapsed/refractory mantle cell lymphoma. J Clin Oncol. 2025;43(7):725–736. doi:10.1200/JCO.24.00921
引用整理協力：NCCN 2026 MCL、SHINE、TRIANGLE、ZUMA-2、BRUIN、AIM、glofitamab MCL (2026/05/11)。