林協霆 · 臨床筆記 · Hsieh-Ting Lin · Clinical Notes
晚期肝癌一線治療：Atezo+Bev、Durva+Treme、Nivo+Ipi 怎麼選
First-line systemic therapy in advanced HCC: 2026 update
晚期肝細胞癌（advanced hepatocellular carcinoma, HCC）的一線治療在 2020 年起進入「免疫合併治療」時代：IMbrave150 確立 atezolizumab + bevacizumab（atezo+bev）對 sorafenib 的存活優勢（mOS 19.2 個月 vs. 13.4 個月，HR 0.66）；HIMALAYA 確立 durvalumab + tremelimumab 單次起始（STRIDE 方案）相對 sorafenib 的優勢（mOS 16.4 個月 vs. 13.8 個月，HR 0.78）；2024 ASCO 公布的 CheckMate-9DW 進一步顯示 nivolumab + ipilimumab 對 lenvatinib／sorafenib 有 OS 優勢（mOS 23.7 個月 vs. 20.6 個月，HR 0.79）。本文整理三大組合的機轉、療效、毒性與選擇邏輯，並回答「食道靜脈瘤可以打嗎？」「Child-Pugh B 可以嗎？」這兩個臨床最常被問到的問題。
本文設定讀者為剛被告知肝細胞癌已無法手術或局部治療、正在考慮全身性治療的病友與家屬，以及對 IMbrave150、HIMALAYA、CheckMate-9DW 等試驗變動感興趣的同業。所有實際治療決策請與您的主治醫師討論。
從 SHARP 到免疫合併：18 年的演進
2008 年 Llovet 等人在 NEJM 發表 SHARP 試驗，sorafenib 對安慰劑 mOS 10.7 vs. 7.9 個月（HR 0.69），讓 HCC 首次有了系統性治療的證據；2018 年 REFLECT 顯示 lenvatinib 對 sorafenib 不劣性（mOS 13.6 vs. 12.3 個月）。但 TKI 單藥時代的 mOS 都未能突破 14 個月。
2020 年 IMbrave150 改變這一切：atezolizumab（抗 PD-L1） + bevacizumab（抗 VEGF）以 mOS 19.2 個月成為第一個明確優於 sorafenib 的方案，被 BCLC 2022 指引納為「Child-Pugh A、ECOG 0–1、無禁忌症」的首選。2022 年 HIMALAYA 加上 STRIDE 方案（單次 tremelimumab 300 mg + 每 4 週 durvalumab 1500 mg）作為第二個選項；2024 年 CheckMate-9DW 又加上 nivolumab + ipilimumab。一線治療從「sorafenib 或 lenvatinib 二選一」變成「免疫合併三選一 + TKI 兩選一」。
三大免疫合併治療的並列比較
| 試驗 | 機轉 | mPFS | mOS | ORR | 適合誰 |
|---|---|---|---|---|---|
| IMbrave150（atezo+bev vs. sorafenib） | 抗 PD-L1 + 抗 VEGF | 6.9 vs. 4.3 mo (HR 0.65) | 19.2 vs. 13.4 mo (HR 0.66) | 30% vs. 11% | Child A、無高風險靜脈瘤、無近期出血 |
| HIMALAYA STRIDE（durva+treme vs. sorafenib） | 抗 PD-L1 + 抗 CTLA-4（單次） | 3.8 vs. 4.1 mo (HR 0.90) | 16.4 vs. 13.8 mo (HR 0.78) | 20.1% vs. 5.1% | Child A；有靜脈瘤或抗凝/出血顧慮者 |
| CheckMate-9DW（nivo+ipi vs. lenva/sora） | 抗 PD-1 + 抗 CTLA-4 | 9.1 vs. 9.2 mo (HR 0.87, NS) | 23.7 vs. 20.6 mo (HR 0.79) | 36.1% vs. 13.2% | Child A、可耐受較高 ≥ G3 irAE 比例 |
| REFLECT（lenvatinib vs. sorafenib） | 多激酶 TKI | 7.4 vs. 3.7 mo (HR 0.66) | 13.6 vs. 12.3 mo（不劣性） | 24.1% vs. 9.2% | 免疫禁忌、合併自體免疫疾病 |
| SHARP（sorafenib vs. 安慰劑） | 多激酶 TKI | n/a | 10.7 vs. 7.9 mo (HR 0.69) | 2% vs. 1% | 歷史對照（已少用於一線） |
IMbrave150、HIMALAYA、CheckMate-9DW 三者試驗族群（HBV/HCV/non-viral 比例、區域、AFP 水準、總膽紅素分布）並不完全一致；CheckMate-9DW 的對照組是 lenvatinib／sorafenib 二選一，而 IMbrave150 與 HIMALAYA 是 sorafenib。上述數字僅供概念性對照，不應用於跨試驗排序選藥。實際選擇仍以個別病人 Child-Pugh、靜脈瘤狀態、共病、自體免疫病史與藥物可及性綜合判斷。
一線該怎麼選？
Step 1 — 確認可不可以打全身性治療
- Child-Pugh A5–A6 是所有一線試驗的入選條件；Child B7 可個案討論；B8–B9 與 Child C 不建議。
- ECOG PS 0–1；PS 2 以上需個別評估。
- BCLC C 期（血管侵犯或遠端轉移），或 BCLC B 期不適合／已 fail TACE 者。
- 完成 baseline 影像、AFP、Child-Pugh 評分、HBV/HCV 病毒量與抗病毒治療評估。
Step 2 — 6 個月內食道胃靜脈瘤內視鏡篩檢
這一步直接決定能不能用 bevacizumab：
- 高風險靜脈瘤（中重度、紅色記號、Child B 以上、或近期出血）→ 先處理（內視鏡結紮 EVL 或非選擇性 β-blocker）再評估。
- 近 6 個月內 GI 出血 → bevacizumab 禁忌；改走 HIMALAYA STRIDE 或 nivo+ipi。
- 無靜脈瘤或低風險（小、無紅色記號） → 可使用 atezo+bev。
Step 3 — HBV / HCV 抗病毒治療不可省略
- HBsAg(+) 或 HBV DNA 可測 → 開始系統治療前先給 entecavir 或 TDF/TAF；免疫治療下 HBV reactivation 可達 5–10%。
- HCV 可治療者 → 同步或先期 DAA（direct-acting antiviral）治療。
- 治療期間定期追蹤 HBV DNA、ALT。
Step 4 — 三選一
- 首選 atezo+bev：若無靜脈瘤／出血／抗凝禁忌且健保符合給付條件。
- HIMALAYA STRIDE：有靜脈瘤、需抗凝、近期出血、或不耐 bevacizumab 高血壓／蛋白尿者。
- Nivo+ipi（CheckMate-9DW）：對較高 irAE 風險（≥ Grade 3 約 41%）有準備、且可頻繁回診評估者；台灣可及性與健保給付請以最新公告為準。
- Lenvatinib / Sorafenib：免疫治療絕對禁忌（活動性自體免疫疾病、近期實體器官移植、嚴重間質性肺病）或免疫不可及時的選項。
食道靜脈瘤與出血風險
IMbrave150 在 protocol 中要求所有受試者於治療開始前 6 個月內完成上消化道內視鏡，且高風險靜脈瘤須先處理。即便如此，atezo+bev 組的 ≥ Grade 3 出血事件約 6–7%（vs. sorafenib 組 4–5%）。
（1）近 6 個月內任何 Grade ≥ 3 出血事件；（2）未處理的中／重度食道胃靜脈瘤；（3）需治療劑量抗凝（therapeutic anticoagulation）者，雖非絕對禁忌但須與多專科團隊個別權衡；（4）未控制高血壓（≥ 160/100 mmHg）；（5）近 28 天內接受重大手術；（6）尿蛋白 ≥ 2 g/24h。以上任一條件成立時，建議改走 HIMALAYA STRIDE 或免疫單藥（如 atezo＋bev 不可用且 STRIDE 不可及）。
Child-Pugh B 的灰色地帶
主要試驗都只收 Child A。但臨床上 BCLC C 期病人中相當比例為 Child B：
- Atezo+bev 在 Child B7：GO30140 與真實世界資料顯示部分 B7 可耐受，但 mOS 顯著縮短（約 6–8 個月）、≥ Grade 3 AE 較高。
- STRIDE 在 Child B：HIMALAYA 後續 Child B subset 顯示安全性可接受但 OS 數據有限。
- TKI 在 Child B：sorafenib 在 GIDEON registry 顯示 Child B 病人 mOS 約 5–6 個月。
- Child C 或失代償（活動腹水、肝性腦病）：所有全身治療都不建議；轉為支持性治療與症狀控制。
若代償穩定（Child B7、無活動腹水、無肝性腦病、白蛋白 ≥ 2.8 g/dL、總膽紅素 ≤ 3 mg/dL），可在多專科團隊討論下嘗試免疫合併或免疫單藥；B8–B9 一般以支持治療為主。決策時應與病人與家屬討論「療效不確定 vs. 副作用風險升高」的取捨。
副作用、適應症與禁忌症摘要
Atezolizumab + bevacizumab 常見不良反應
- bevacizumab 相關：高血壓（30–40%）、蛋白尿、出血（任何等級 25%，≥ G3 約 6–7%）、傷口癒合不良、血栓事件。
- atezolizumab 相關（免疫相關 AE）：肝炎（≥ G3 約 3–5%，HCC 族群本就肝功能不佳，須與疾病惡化鑑別）、肺炎、大腸炎、甲狀腺異常、皮疹。
- 黑盒警告：bevacizumab 之 GI 穿孔、嚴重出血、傷口癒合不良。
Durvalumab + tremelimumab (STRIDE) 常見不良反應
- 任何級別：疲倦、皮疹、腹瀉、瘙癢、甲狀腺功能異常。
- 免疫相關 AE：肝炎（≥ G3 約 7–9%）、大腸炎（≥ G3 約 4–5%）、肺炎、腎上腺功能不全。
- 整體 ≥ G3 AE 約 25.8%（HIMALAYA），低於 nivo+ipi 的 41%。
- 因為 tremelimumab 只給一次劑量（priming dose），長期累積 irAE 較持續用 ipilimumab 為低。
Nivolumab + ipilimumab (CheckMate-9DW) 常見不良反應
- ≥ G3 治療相關 AE 約 41%（vs. lenva/sora 約 42%）；治療相關死亡 < 1% 但仍須警覺。
- 免疫相關 AE：肝炎、大腸炎、肺炎、內分泌異常；irAE 起始可快（第一週期內）。
Lenvatinib / Sorafenib 常見不良反應
- lenvatinib：高血壓、蛋白尿、疲倦、腹瀉、手足症候群、甲狀腺功能異常、體重下降。
- sorafenib：手足症候群、腹瀉、疲倦、皮疹、高血壓、體重下降。
- 多以劑量調整（dose hold + dose reduction）管理。
一般禁忌症與謹慎使用
- 對藥物成分過敏者。
- 活動性自體免疫疾病（紅斑性狼瘡、IBD、活動期 RA 等）→ 免疫合併治療相對禁忌。
- 實體器官移植病史（含肝移植）→ 排斥風險，免疫治療多不建議。
- 活動性間質性肺病或嚴重 COPD → 免疫治療謹慎。
- 未控制 HBV / HCV → 先抗病毒治療。
- 近 6 個月內 GI 出血、未處理高風險靜脈瘤、活動性抗凝需求 → bevacizumab 禁忌或謹慎。
- 妊娠與授乳期應避免使用。
對病人與家屬的實務建議
確認三件事：Child-Pugh、靜脈瘤、病毒
開始討論一線治療之前，必備：(1) Child-Pugh 分數（A5/A6/B7…）；(2) 6 個月內上消化道內視鏡；(3) HBV/HCV 狀態與是否已開始抗病毒治療。三項缺一就有可能漏掉重要禁忌或可調整因素。
主動詢問三大免疫合併治療誰最適合
向主治醫師問清楚：「以我的 Child-Pugh、靜脈瘤、共病、自體免疫病史與健保條件，三個免疫合併治療各自的優缺點？」「如果免疫不適合，lenvatinib 與 sorafenib 哪個合適？」「健保給付申請會卡在哪一條？」
與主治醫師討論時可帶的問題清單
- 我的 Child-Pugh 分數是多少？是 A5、A6 還是 B7？
- 我有沒有做過上消化道內視鏡？最近一次是什麼時候？有沒有靜脈瘤？
- 我有 HBV / HCV 嗎？已經在吃抗病毒藥了嗎？
- 三個免疫合併方案，以我的狀況哪個最適合？為什麼？
- 副作用怎麼監測？（肝功能、甲狀腺、血壓、蛋白尿、腸胃道出血徵兆）
- 健保給付目前涵蓋哪些方案？需要哪些事前審查文件？
- 如果一線治療失效，二線有什麼選項？（cabozantinib、regorafenib、ramucirumab AFP ≥ 400、TKI 切換等）
參考文獻
- Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma (IMbrave150). N Engl J Med. 2020;382(20):1894-1905. doi:10.1056/NEJMoa1915745
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- Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma (SHARP). N Engl J Med. 2008;359(4):378-390. doi:10.1056/NEJMoa0708857
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- Reig M, Forner A, Rimola J, et al. BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation: 2022 update. J Hepatol. 2022;76(3):681-693. doi:10.1016/j.jhep.2021.11.018
引用整理協力：OpenEvidence (Ask OpenEvidence Light, 2026/05/11 查詢)。